Атаксин 1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
АТХН1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыATXN1 , ATX1, D6S504E, SCA1, атаксин 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 601556; МГИ : 104783; гомологен : 281; Генные карты : ATXN1; OMA :ATXN1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

6310

20238

Ансамбль

ENSG00000124788

ENSMUSG00000046876

UniProt

Р54253

Р54254

РефСек (мРНК)

НМ_001128164
НМ_000332
НМ_001357857

НМ_001199304
НМ_001199305
НМ_009124

RefSeq (белок)

NP_000323
NP_001121636
NP_001344786

НП_001186233
НП_001186234
НП_033150

Местоположение (UCSC)Хр 6: 16.3 – 16.76 МбХр 13: 45,7 – 46,12 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Атаксин-1 — это ДНК-связывающий белок , который у людей кодируется геном ATXN1 . [ 5] [6]

Мутации атаксина-1 вызывают спиноцеребеллярную атаксию 1-го типа — наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей нейронов мозжечка, в частности нейронов Пуркинье .

Генетика

ATXN1 сохраняется у многих видов, включая людей, мышей и дрозофилу. [7]

У людей ATXN1 расположен на коротком плече хромосомы 6. Ген содержит 9 экзонов , два из которых кодируют белок. В кодирующей последовательности есть повтор CAG, который у людей длиннее, чем у других видов (6-38 непрерывных повторов CAG у здоровых людей по сравнению с 2 в гене мыши). Этот повтор подвержен ошибкам в репликации ДНК и может сильно различаться по длине у разных людей. [8]

Структура

Примечательные особенности структуры белка Атаксин-1 [9] включают в себя:

Функция

Функция Атаксина-1 до конца не изучена. По-видимому, он участвует в регуляции экспрессии генов, основываясь на его расположении в ядре клетки, его ассоциации с промоторными областями нескольких генов и его взаимодействиях с регуляторами транскрипции [10] и частями аппарата сплайсинга РНК . [11]

Взаимодействия

Было показано, что атаксин 1 взаимодействует с:

Роль в заболевании

ATXN1 — это ген, мутировавший при спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA1), доминантно наследуемом фатальном генетическом заболевании, при котором нейроны мозжечка и ствола мозга дегенерируют в течение лет или десятилетий. [8] SCA1 — это нарушение тринуклеотидных повторов, вызванное расширением повтора CAG в ATXN1 ; это приводит к расширению полиглутаминового тракта в белке. Это удлинение варьируется по длине, у людей сообщается о 6 и 81 повторах. [19] [8] Повторы 39 или более непрерывных триплетов CAG вызывают заболевание, а более длинные повторные тракты коррелируют с более ранним возрастом начала и более быстрым прогрессированием. [20]

Как расширение полиглутамина в Атаксине-1 вызывает нейронную дисфункцию и дегенерацию, пока неясно. Болезнь, вероятно, возникает в результате сочетания нескольких процессов.

Агрегация

Мутантный белок Атаксин-1 спонтанно неправильно сворачивается и образует агрегаты в клетках, [21] во многом подобно другим белкам, связанным с заболеваниями, таким как тау , Aβ и хантингтин . Это привело к гипотезе о том, что агрегаты токсичны для нейронов, но было показано на мышах, что агрегация не требуется для патогенеза. [22] Другие нейрональные белки могут модулировать образование агрегатов Атаксина-1, и это, в свою очередь, может влиять на токсичность, вызванную агрегатами. [23]

[24] [25] [26] [27] [28] [29]

Измененные белок-белковые взаимодействия

Растворимый Атаксин-1 взаимодействует со многими другими белками. Расширение полиглутамина в Атаксине-1 может влиять на эти взаимодействия, иногда вызывая потерю функции (когда белок не может выполнять одну из своих обычных функций), а иногда вызывая токсическое усиление функции (когда белок связывается слишком сильно или с неподходящей целью). [30] Это, в свою очередь, может изменить экспрессию генов, которые регулирует атаксин-1, что приводит к заболеванию.

HMGB1взаимодействие

Мутантный атаксин1 вызывает нейродегенеративное заболевание спиноцеребеллярная атаксия типа 1 (SCA1). В мышиной модели SCA1 мутантный атаксин1 опосредует снижение или ингибирование белка группы высокой подвижности box1 ( HMGB1 ) в митохондриях нейронов . [31] HMGB1 является важнейшим ядерным белком, который регулирует архитектурные изменения ДНК, необходимые для восстановления повреждений ДНК и транскрипции . Нарушение функции HMGB1 приводит к увеличению повреждения митохондриальной ДНК . В мышиной модели SCA1 сверхэкспрессия белка HMGB1 с помощью введенного вирусного вектора, несущего ген HMGB1, облегчает восстановление повреждений митохондриальной ДНК, улучшает невропатологию и двигательные дефициты и продлевает продолжительность жизни этих мутантных мышей с атаксином1. [31]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000124788 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000046876 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Volz A, Fonatsch C, Ziegler A (июнь 1992 г.). «Региональное картирование гена аутосомно-доминантной спиноцеребеллярной атаксии (SCA1) путем локализации тесно связанного локуса D6S89 в 6p24.2----p23.05». Цитогенетика и клеточная генетика . 60 (1): 37– 9. doi :10.1159/000133291. PMID  1582256.
  6. ^ "Ген Энтреза: ATXN1 атаксин 1".
  7. ^ "Atx-1 - Атаксин 1 - Drosophila melanogaster (плодовая мушка) - ген и белок Atx-1". www.uniprot.org . Получено 11.01.2018 .
  8. ^ abc Orr HT, Chung MY, Banfi S, Kwiatkowski TJ, Servadio A, Beaudet AL, McCall AE, Duvick LA, Ranum LP, Zoghbi HY (июль 1993 г.). «Расширение нестабильного тринуклеотидного CAG-повтора при спиноцеребеллярной атаксии типа 1». Nature Genetics . 4 (3): 221– 6. doi :10.1038/ng0793-221. PMID  8358429. S2CID  8877695.
  9. ^ Zoghbi HY, Orr HT (март 2009). «Патогенетические механизмы нейродегенеративного заболевания, опосредованного полиглутамином, спиноцеребеллярной атаксии типа 1». Журнал биологической химии . 284 (12): 7425– 9. doi : 10.1074/jbc.r800041200 . PMC 2658037. PMID  18957430 . 
  10. ^ Lam YC, Bowman AB, Jafar-Nejad P, Lim J, Richman R, Fryer JD, Hyun ED, Duvick LA, Orr HT, Botas J, Zoghbi HY (декабрь 2006 г.). «ATAXIN-1 взаимодействует с репрессором Capicua в его нативном комплексе, вызывая нейропатологию SCA1». Cell . 127 (7): 1335– 47. doi : 10.1016/j.cell.2006.11.038 . PMID  17190598. S2CID  14900395.
  11. ^ Kim E, Lee Y, Choi S, Song JJ (июль 2014 г.). «Структурная основа образования комплекса, зависящего от фосфорилирования, белка нейродегенеративных заболеваний Ataxin-1 и RBM17». Biochemical and Biophysical Research Communications . 449 (4): 399– 404. doi :10.1016/j.bbrc.2014.05.063. PMID  24858692.
  12. ^ Suter B, Fontaine JF, Yildirimman R, Raskó T, Schaefer MH, Rasche A, Porras P, Vázquez-Álvarez BM, Russ J, Rau K, Foulle R, Zenkner M, Saar K, Herwig R, Andrade-Navarro MA, Wanker EE (2013). «Разработка и применение двухгибридной системы дрожжей на основе ДНК-микрочипов». Nucleic Acids Research . 41 (3): 1496– 507. doi :10.1093/nar/gks1329. PMC 3561971. PMID  23275563 . 
  13. ^ Hong S, Ka S, Kim S, Park Y, Kang S (май 2003 г.). "p80-коилин, скрученный белок, специфичный для организма, взаимодействует с атаксином-1, продуктом гена SCA1". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы заболеваний . 1638 (1): 35– 42. doi : 10.1016/s0925-4439(03)00038-3 . PMID  12757932.
  14. ^ ab Hong S, Lee S, Cho SG, Kang S (июнь 2008 г.). «UbcH6 взаимодействует с продуктом гена SCA1 атаксином-1 и убиквитинирует его». Biochemical and Biophysical Research Communications . 371 (2): 256– 60. doi :10.1016/j.bbrc.2008.04.066. PMID  18439907.
  15. ^ Koshy B, Matilla T, Burright EN, Merry DE, Fischbeck KH, Orr HT, Zoghbi HY (сентябрь 1996 г.). «Продукты генов спиноцеребеллярной атаксии типа 1 и спинобульбарной мышечной атрофии взаимодействуют с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой». Human Molecular Genetics . 5 (9): 1311– 8. doi : 10.1093/hmg/5.9.1311 . PMID  8872471.
  16. ^ Lee Y (апрель 2020 г.). «Регуляция и функция capicua у млекопитающих». Experimental & Molecular Medicine . 52 (4): 531– 537. doi :10.1038/s12276-020-0411-3. PMC 7210929. PMID  32238859 . 
  17. ^ Лу ХК, Тан К, Руссо М.В., Ван В., Ким Дж.Ю., Ричман Р., Ван Ю.В., Йе С.И., Патель Дж.М., Лю Х, Лин Т, Ли Ю., Фрайер Дж.Д., Хан Дж., Чахрур М., Финнелл Р.Х., Лей Ю., Зурита-Хименес М.Э., Ахимаз П., Аньяне-Йебоа К., Ван Малдергем Л., Лехалле Д., Жан-Марке Н., Моска-Бойдрон А.Л., Тевенон Дж., Кузен М.А., Бро Д.Е., Ланфер Б.С., Клее Э.В., Александр Н., Бейнбридж М.Н., Орр Х.Т., Силлито Р.В., Юнгберг М.С., Лю З., Шааф К.П., Зогби Х.И. (апрель 2017 г.). «Нарушение комплекса ATXN1-CIC вызывает целый спектр нейроповеденческих фенотипов у мышей и людей». Природная генетика . 49 (4): 527–536 . doi : 10.1038/ng.3808. ПМК 5374026 . ПМИД  28288114. 
  18. ^ Hong S, Kim SJ, Ka S, Choi I, Kang S (июнь 2002 г.). «USP7, специфичная к убиквитину протеаза, взаимодействует с атаксином-1, продуктом гена SCA1». Molecular and Cellular Neurosciences . 20 (2): 298– 306. doi :10.1006/mcne.2002.1103. PMID  12093161. S2CID  41295664.
  19. ^ Matilla T, Volpini V, Genís D, Rosell J, Corral J, Dávalos A, Molins A, Estivill X (декабрь 1993 г.). «Пресимптоматический анализ спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA1) посредством расширения CAG-повтора SCA1 в большой родословной, демонстрирующей предвосхищение и родительскую мужскую предвзятость». Human Molecular Genetics . 2 (12): 2123– 8. doi :10.1093/hmg/2.12.2123. PMID  8111382.
  20. ^ Донато SD, Мариотти C, Тарони F (2012-01-01). "Спиномозжечковая атаксия типа 1". В Dürr SH (ред.). Справочник по клинической неврологии . Атаксические расстройства. Т. 103. Elsevier. С.  399– 421. doi :10.1016/B978-0-444-51892-7.00025-5. ISBN 9780444518927. PMID  21827903. S2CID  68966133.
  21. ^ Shastry BS (июль 2003 г.). «Нейродегенеративные нарушения агрегации белков». Neurochemistry International . 43 (1): 1– 7. doi :10.1016/s0197-0186(02)00196-1. PMID  12605877. S2CID  31191916.
  22. ^ Klement IA, Skinner PJ, Kaytor MD, Yi H, Hersch SM, Clark HB, Zoghbi HY, Orr HT (1998). "Ядерная локализация и агрегация Ataxin-1: роль в полиглутамин-индуцированном заболевании у трансгенных мышей SCA1". Cell . 95 (1): 41– 53. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81781-x . PMID  9778246. S2CID  638016.
  23. ^ Petrakis S, Raskó T, Russ J, Friedrich RP, Stroedicke M, Riechers SP и др. (август 2012 г.). «Идентификация человеческих белков, которые изменяют неправильное сворачивание и протеотоксичность патогенного атаксина-1». PLOS Genetics . 8 (8): e1002897. doi : 10.1371/journal.pgen.1002897 . PMC 3420947 . PMID  22916034. 
  24. ^ Al-Ramahi I, Lam YC, Chen HK, de Gouyon B, Zhang M, Pérez AM, Branco J, de Haro M, Patterson C, Zoghbi HY, Botas J (сентябрь 2006 г.). «CHIP защищает от нейротоксичности расширенного и дикого типа атаксина-1 и способствует их убиквитинированию и деградации». Журнал биологической химии . 281 (36): 26714– 24. doi : 10.1074/jbc.M601603200 . PMID  16831871.
  25. ^ de Chiara C, Menon RP, Dal Piaz F, Calder L, Pastore A (декабрь 2005 г.). «Полиглутамин — это еще не все: функциональная роль домена AXH в белке атаксин-1». Журнал молекулярной биологии . 354 (4): 883–93 . doi :10.1016/j.jmb.2005.09.083. PMID  16277991.
  26. ^ Tsuda H, Jafar-Nejad H, Patel AJ, Sun Y, Chen HK, Rose MF, Venken KJ, Botas J, Orr HT, Bellen HJ, Zoghbi HY (август 2005 г.). «Домен AXH атаксина-1 опосредует нейродегенерацию посредством взаимодействия с белками Gfi-1/Senseless». Cell . 122 (4): 633– 44. doi : 10.1016/j.cell.2005.06.012 . PMID  16122429. S2CID  16706329.
  27. ^ Mizutani A, Wang L, Rajan H, Vig PJ, Alaynick WA, Thaler JP, Tsai CC (сентябрь 2005 г.). «Boat, белок домена AXH, подавляет цитотоксичность мутантного атаксина-1». The EMBO Journal . 24 (18): 3339– 51. doi :10.1038/sj.emboj.7600785. PMC 1224676 . PMID  16121196. 
  28. ^ Park Y, Hong S, Kim SJ, Kang S (февраль 2005 г.). «Функция протеасомы ингибируется полиглутамин-расширенным атаксином-1, продуктом гена SCA1». Molecules and Cells . 19 (1): 23– 30. doi : 10.1016/S1016-8478(23)13132-3 . PMID  15750336.
  29. ^ Irwin S, Vandelft M, Pinchev D, Howell JL, Graczyk J, Orr HT, Truant R (январь 2005 г.). «Ассоциация РНК и ядерно-цитоплазматический челнок атаксином-1». Journal of Cell Science . 118 (Pt 1): 233– 42. doi :10.1242/jcs.01611. PMID  15615787. S2CID  14401082.
  30. ^ Lim J, Crespo-Barreto J, Jafar-Nejad P, Bowman AB, Richman R, Hill DE, Orr HT, Zoghbi HY (апрель 2008 г.). «Противоположные эффекты расширения полиглутамина на комплексы нативных белков способствуют SCA1». Nature . 452 (7188): 713– 8. Bibcode :2008Natur.452..713L. doi :10.1038/nature06731. PMC 2377396 . PMID  18337722. 
  31. ^ ab Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H (январь 2015 г.). "HMGB1 способствует восстановлению повреждений митохондриальной ДНК и продлевает продолжительность жизни мутантных мышей с нокаутированным атаксином-1". EMBO Mol Med . 7 (1): 78– 101. doi :10.15252/emmm.201404392. PMC 4309669. PMID  25510912 . 

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Атаксин_1&oldid=1199223872"