Семейство альдегиддегидрогеназы 1, член A1 , также известное как ALDH1A1 или ретинальдегиддегидрогеназа 1 (RALDH1), представляет собой фермент , кодируемый геном ALDH1A1 . [5] [6]
Функция
Этот белок принадлежит к семейству белков альдегиддегидрогеназ и является членом подсемейства ALDH1 (включая ALDH1A2 , ALDH1A3 , ALDH1B1 , ALDH2 ). Изоферменты альдегиддегидрогеназы являются NAD(P)-зависимыми дегидрогеназами, которые катализируют окисление альдегида в соответствующую карбоновую кислоту, восстанавливая NAD+ или NADP+. ALDH1A1 является единственным изоферментом ALDH1, который, как известно, окисляет 9-цис-ретинальдегид в 9-цис-ретиноевую кислоту [7] и, таким образом, служит единственным известным активатором пути ядерного рецептора рексиноида . [8] ALDH1A1 также был описан с активностью против других субстратов в живых системах, включая полностью транс-ретинальдегид [9], а также оксазафосфорин, метаболит циклофосфамида. [10] Известно, что ALDH1A1, уникальный среди изоферментов ALDH1, обладает эстеразной активностью в биохимических исследованиях [11] , хотя неясно, имеет ли это функциональное значение для живых тканей.
ALDH1A1 экспрессируется преимущественно в метаболических тканях, включая печень, желудочно-кишечный тракт, щитовидную железу, гипофиз и жировую ткань. [12] ALDH1A1 также экспрессируется в яичках, где его функция в сперматогенезе подчинена и компенсирует ALDH1A2 у мышей. [9] ALDH1A1 ингибируется Антабусом (дисульфирамом) , [13] хотя основной фармакологической целью дисульфирама при клиническом применении является ALDH2 . Длительная клиническая история использования дисульфирама предполагает, что ALDH1A1 не важен для нормальной физиологии человека.
Клиническое значение
Ожирение
Удаление ALDH1A1 у мышей посредством генетического нокаута приводит к получению жизнеспособных животных, которые являются плодовитыми и здоровыми. Единственным подтвержденным фенотипом этих мышей является устойчивость к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров [14] , в то время как удаление ALDH1A1 во всем организме не влияет на фертильность или неврологическую функцию. Эта биология точно повторяет клинический профиль Antabuse (дисульфирама) . Было показано, что дисульфирам и другие ингибиторы ALDH1A1 вызывают потерю веса, зависящую от ALDH1A1, у тучных животных. [15] Это повысило интерес к дисульфираму как к альтернативной терапии потери веса по сравнению с Ozempic [16] , однако редкие, но потенциально фатальные эффекты дисульфирама, повреждающие печень, из-за его широкого отсутствия селективности, а также реакции алкоголь-дисульфирам делают его непривлекательным в качестве терапии потери веса. [17] Последующие попытки получить ингибиторы, специфичные для ALDH1A1, привели к получению доклинических соединений, которые вызывают потерю веса за счет повышенной метаболической активности. [18]
Ошибки, вызванные исторической номенклатурой
ALDH1A1 часто приписывают множественные биологические роли, поскольку исследования до секвенирования человеческого генома работали на основе предположения, что существует только один ген ALDH1, а не пять изоферментов, которые аннотируются сегодня. [19] Соответственно, ALDH1A1 часто приписывают роль в метаболизме алкоголя через окисление ацетальдегида , однако однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в этом ферменте показывают мало доказательств связи с алкоголизмом у людей. [20] [21] Несмотря на устоявшиеся соглашения об именах, [19] многие исследования по-прежнему неправильно используют ALDH1 для описания семейства изоферментов. Например, многие исследования рака были интерпретированы как сообщающие об активности ALDH1A1, когда фактическим белком был ALDH1A3. [22]
Видоспецифическое выражение
ALDH1A1 обладает уникальными таксон-специфическими чертами среди млекопитающих. Обнаруженный только у кроликов по сравнению с другими млекопитающими, ALDH1A1, по-видимому, функционирует как роговичный кристаллин , который помогает поддерживать прозрачность роговицы. У других видов, таких как люди, эту роль выполняет ALDH3A1. [23] У бобров ген ALDH1A1 подвергся геномной экспансии, что привело к появлению примерно 10 копий геномного локуса, что предположительно связано с ролью в липидном балансе. [24]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000165092 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000053279 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Pereira F, Rosenmann E, Nylen E, Kaufman M, Pinsky L, Wrogemann K (март 1991). «56 кДа андрогенсвязывающий белок является альдегиддегидрогеназой». Biochemical and Biophysical Research Communications . 175 (3): 831– 8. doi :10.1016/0006-291X(91)91640-X. PMID 1709013.
^ Hsu LC, Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A (июнь 1985 г.). «Клонирование кДНК для альдегиддегидрогеназ человека 1 и 2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (11): 3771– 5. Bibcode : 1985PNAS...82.3771H. doi : 10.1073/pnas.82.11.3771 . PMC 397869. PMID 2987944 .
^ Labrecque, J; Dumas, F; Lacroix, A; Bhat, PV (1995-01-15). «Новый изофермент альдегиддегидрогеназы, специально участвующий в биосинтезе 9-цис и полностью транс-ретиноевой кислоты». Biochemical Journal . 305 (2): 681– 684. doi :10.1042/bj3050681. ISSN 0264-6021. PMC 1136415 . PMID 7832787.
^ Эспозито, Марк; Эмори, Джон К.; Канг, Ибинь (2024-08-12). «Патогенная роль сигнализации ядерного рецептора ретиноида при раке и метаболических синдромах». Журнал экспериментальной медицины . 221 (9): e20240519. doi :10.1084/jem.20240519. ISSN 0022-1007. PMC 11318670. PMID 39133222 .
^ ab Топпинг, Трейси; Грисволд, Майкл Д. (2022). «Глобальная делеция генов ALDH1A1 и ALDH1A2 не влияет на жизнеспособность, но блокирует сперматогенез». Frontiers in Endocrinology . 13 : 871225. doi : 10.3389/fendo.2022.871225 . ISSN 1664-2392. PMC 9097449. PMID 35574006 .
^ Sládek, Norman E.; Kollander, Rahn; Sreerama, Lakshmaiah; Kiang, David T. (2002-04-01). "Клеточные уровни альдегиддегидрогеназ (ALDH1A1 и ALDH3A1) как предикторы терапевтических ответов на химиотерапию рака молочной железы на основе циклофосфамида: ретроспективное исследование". Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 49 (4): 309– 321. doi :10.1007/s00280-001-0412-4. ISSN 1432-0843.
^ Коппака, Виндхья; Томпсон, Дэвид С.; Чен, Ин; Эллерманн, Мануэль; Николау, Кириакос С.; Ювонен, Ристо О.; Петерсен, Деннис; Дейтрих, Ричард А.; Херли, Томас Д.; Василиу, Василис (2012-07-01). Сибли, Дэвид Р. (ред.). «Ингибиторы альдегиддегидрогеназы: всесторонний обзор фармакологии, механизма действия, субстратной специфичности и клинического применения». Фармакологические обзоры . 64 (3): 520– 539. doi :10.1124/pr.111.005538. ISSN 0031-6997. PMC 3400832. PMID 22544865 .
^ Кифер, Флориан В.; Верноше, Сесиль; О'Брайен, Патрик; Споэрл, Штеффен; Браун, Джонатан Д.; Налламшетти, Шрирам; Зейда, Максимилиан; Штульниг, Томас М.; Коэн, Дэвид Э.; Кан, К. Рональд; Плуцки, Хорхе (июнь 2012 г.). «Ретинальдегиддегидрогеназа 1 регулирует термогенную программу в белой жировой ткани». Nature Medicine . 18 (6): 918– 925. doi :10.1038/nm.2757. ISSN 1546-170X. PMC 3792792 . PMID 22561685.
^ Бернье, Мишель; Митчелл, Сара Дж.; Валь, Девин; Диас, Антонио; Сингх, Абишек; Со, Вонхё; Ван, Минги; Али, Ахмед; Кайзер, Тамзин; Прайс, Натан Л.; Аон, Мигель А.; Ким, Ын-Янг; Петр, Майкл А.; Кай, Хуан; Уоррен, Алесса (2020-08-04). «Лечение дисульфирамом нормализует вес тела у мышей с ожирением». Клеточный метаболизм . 32 (2): 203–214.e4. doi :10.1016/j.cmet.2020.04.019. ISSN 1550-4131. PMC 7957855. PMID 32413333 .
^ «Перепрофилированный препарат помогает мышам с ожирением сбросить вес, улучшить метаболическую функцию». Национальные институты здравоохранения (NIH) . 2020-05-14 . Получено 2024-12-03 .
^ "Дисульфирам: Вкладыш в упаковку / Информация о назначении". Drugs.com . Получено 2024-12-03 .
^ Haenisch, Michael; Treuting, Piper M.; Brabb, Thea; Goldstein, Alex S.; Berkseth, Kathryn; Amory, John K.; Paik, Jisun (2018-01-01). «Фармакологическое ингибирование ферментов ALDH1A подавляет набор веса в мышиной модели ожирения, вызванного диетой». Obesity Research & Clinical Practice . 12 (1): 93– 101. doi :10.1016/j.orcp.2017.08.003. ISSN 1871-403X. PMC 5816716. PMID 28919001 .
^ ab Василиу, В.; Байрох, А.; Типтон, КФ; Неберт, ДВ (август 1999 г.). «Гены эукариотической альдегиддегидрогеназы (ALDH): полиморфизмы человека и рекомендуемая номенклатура, основанная на дивергентной эволюции и хромосомном картировании». Фармакогенетика . 9 (4): 421– 434. ISSN 0960-314X. PMID 10780262.
^ Sherva R, Rice JP, Neuman RJ, Rochberg N, Saccone NL, Bierut LJ (май 2009). "Связи и взаимодействия между однонуклеотидными полиморфизмами в генах метаболизма алкоголя и фенотипами алкоголизма у американцев европейского происхождения". Алкоголизм : клинические и экспериментальные исследования . 33 (5): 848–57 . doi :10.1111/j.1530-0277.2009.00904.x. PMC 2892966. PMID 19298322.
^ Liu J, Zhou Z, Hodgkinson CA, Yuan Q, Shen PH, Mulligan CJ и др. (февраль 2011 г.). «Исследование ассоциации генов метаболизма алкоголя с алкогольной зависимостью в четырех независимых популяциях на основе гаплотипа». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 35 (2): 304–16 . doi :10.1111/j.1530-0277.2010.01346.x. PMC 3026908. PMID 21083667 .
^ Ginestier, Christophe; Hur, Min Hee; Charafe-Jauffret, Emmanuelle; Monville, Florence; Dutcher, Julie; Brown, Marty; Jacquemier, Jocelyne; Viens, Patrice; Kleer, Celina G.; Liu, Suling; Schott, Anne; Hayes, Dan; Birnbaum, Daniel; Wicha, Max S.; Dontu, Gabriela (15.11.2007). "ALDH1 — маркер нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы человека и предиктор неблагоприятных клинических исходов". Cell Stem Cell . 1 (5): 555– 567. doi :10.1016/j.stem.2007.08.014. ISSN 1934-5909. PMC 2423808 . PMID 18371393.
^ Jester JV, Moller-Pedersen T, Huang J, Sax CM, Kays WT, Cavangh HD и др. (март 1999 г.). «Клеточная основа прозрачности роговицы: доказательства существования «кристаллинов роговицы»". Журнал клеточной науки . 112. 112 (5): 613– 22. doi :10.1242/jcs.112.5.613. PMID 9973596.
^ Чжан, Цюаньвэй; Томблайн, Грегори; Аблаева, Джулия; Чжан, Лэй; Чжоу, Сюмин; Смит, Захари; Чжао, Ян; Сяоли, Алус М.; Ван, Чжэнь; Линь, Джи-Ронг; Джабаламели, М. Реза; Митра, Джойдип; Нгуен, Нха; Вийг, Ян; Селуанов, Андрей (2021-11-09). "Геномное расширение Aldh1a1 защищает бобров от высокометаболических альдегидов от окисления липидов". Cell Reports . 37 (6): 109965. doi :10.1016/j.celrep.2021.109965. ISSN 2211-1247. PMC 8656434 . PMID 34758328.
Внешние ссылки
Расположение генома человека ALDH1A1 и страница с подробностями гена ALDH1A1 в браузере геномов UCSC .
Дальнейшее чтение
Walsh N, Dowling P, O'Donovan N, Henry M, Meleady P, Clynes M (декабрь 2008 г.). «Альдегиддегидрогеназа 1A1 и гельзолин идентифицированы как новые факторы, модулирующие инвазию в кондиционированной среде клеток рака поджелудочной железы» (PDF) . Journal of Proteomics . 71 (5): 561– 71. doi :10.1016/j.jprot.2008.09.002. PMID 18848913.
Barley K, Dracheva S, Byne W (июль 2009 г.). «Субкортикальная олигодендроцитарная и астроцитарная ассоциированная экспрессия генов у субъектов с шизофренией, большой депрессией и биполярным расстройством». Schizophrenia Research . 112 ( 1– 3): 54– 64. doi : 10.1016/j.schres.2009.04.019. PMID 19447584. S2CID 39003080.
Ekhart C, Doodeman VD, Rodenhuis S, Smits PH, Beijnen JH, Huitema AD (июнь 2008 г.). «Влияние полиморфизмов ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, GSTA1, GSTP1, ALDH1A1 и ALDH3A1) на фармакокинетику циклофосфамида и 4-гидроксициклофосфамида». Pharmacogenetics and Genomics . 18 (6): 515– 23. doi :10.1097/FPC.0b013e3282fc9766. PMID 18496131. S2CID 5604777.
Rodriguez FJ, Giannini C, Asmann YW, Sharma MK, Perry A, Tibbetts KM и др. (декабрь 2008 г.). «Профилирование экспрессии генов NF-1-ассоциированной и спорадической пилоцитарной астроцитомы идентифицирует члена семейства альдегиддегидрогеназы 1 L1 (ALDH1L1) как недостаточно экспрессируемый кандидатный биомаркер в агрессивных подтипах». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 67 (12): 1194– 204. doi :10.1097/NEN.0b013e31818fbe1e. PMC 2730602 . PMID 19018242.
Carpentino JE, Hynes MJ, Appelman HD, Zheng T, Steindler DA, Scott EW, Huang EH (октябрь 2009 г.). «Стволовые клетки толстой кишки, экспрессирующие альдегиддегидрогеназу, способствуют возникновению опухолей при переходе от колита к раку». Cancer Research . 69 (20): 8208– 15. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-1132. PMC 2776663 . PMID 19808966.
Ma S, Chan KW, Lee TK, Tang KH, Wo JY, Zheng BJ, Guan XY (июль 2008 г.). «Альдегиддегидрогеназа различает популяции стволовых клеток рака печени CD133». Molecular Cancer Research . 6 (7): 1146– 53. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0035 . PMID 18644979.
Xiao T, Shoeb M, Siddiqui MS, Zhang M, Ramana KV, Srivastava SK и др. (2009). «Молекулярное клонирование и окислительная модификация человеческого хрусталика ALDH1A1: влияние на нарушение детоксикации липидных альдегидов». Журнал токсикологии и охраны окружающей среды. Часть A. 72 ( 9): 577– 84. Bibcode : 2009JTEHA..72..577X. doi : 10.1080/15287390802706371. PMC 5645793. PMID 19296407 .
Cañestro C, Catchen JM, Rodríguez-Marí A, Yokoi H, Postlethwait JH (май 2009 г.). Gojobori T (ред.). "Последствия потери генов, специфичных для линии, для функциональной эволюции выживших паралогов: ALDH1A и сигнализация ретиноевой кислоты в геномах позвоночных". PLOS Genetics . 5 (5): e1000496. doi : 10.1371/journal.pgen.1000496 . PMC 2682703 . PMID 19478994.
Сайто А., Кавамото М., Каматани Н. (июнь 2009 г.). «Исследование ассоциации между однонуклеотидными полиморфизмами в 199 генах, связанных с наркотиками, и обычно измеряемыми количественными признаками 752 здоровых японских субъектов». Журнал генетики человека . 54 (6): 317–23 . doi : 10.1038/jhg.2009.31 . PMID 19343046.
Chen YC, Chen YW, Hsu HS, Tseng LM, Huang PI, Lu KH и др. (июль 2009 г.). «Альдегиддегидрогеназа 1 — предполагаемый маркер раковых стволовых клеток при плоскоклеточном раке головы и шеи». Biochemical and Biophysical Research Communications . 385 (3): 307– 13. doi :10.1016/j.bbrc.2009.05.048. PMID 19450560.
Tabakoff B, Saba L, Printz M, Flodman P, Hodgkinson C, Goldman D и др. (октябрь 2009 г.). «Генетические геномные детерминанты потребления алкоголя у крыс и людей». BMC Biology . 7 : 70. doi : 10.1186/1741-7007-7-70 . PMC 2777866. PMID 19874574 .
Morimoto K, Kim SJ, Tanei T, Shimazu K, Tanji Y, Taguchi T и др. (июнь 2009 г.). «Рак молочной железы с положительным маркером стволовых клеток альдегиддегидрогеназы 1 характеризуется отрицательным рецептором эстрогена, положительным рецептором человеческого эпидермального фактора роста типа 2 и высокой экспрессией Ki67». Cancer Science . 100 (6): 1062– 8. doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01151.x . PMC 11158415 . PMID 19385968. S2CID 22510108.
Ekhart C, Rodenhuis S, Smits PH, Beijnen JH, Huitema AD (ноябрь 2008 г.). «Связь между полиморфизмами ферментов, метаболизирующих лекарства, и токсичностью химиотерапии циклофосфамидом, тиотепой и карбоплатином». Pharmacogenetics and Genomics . 18 (11): 1009– 15. doi :10.1097/FPC.0b013e328313aaa4. PMID 18854779. S2CID 2979088.
Wan C, Shi Y, Zhao X, Tang W, Zhang M, Ji B и др. (ноябрь 2009 г.). «Положительная связь между ALDH1A2 и шизофренией у китайской популяции». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 33 (8): 1491– 5. doi :10.1016/j.pnpbp.2009.08.008. PMID 19703508. S2CID 32862839.
Low SK, Kiyotani K, Mushiroda T, Daigo Y, Nakamura Y, Zembutsu H (октябрь 2009 г.). «Исследование ассоциации генетического полиморфизма в ABCC4 с побочными реакциями на препараты, вызванными циклофосфамидом, у пациентов с раком груди». Журнал генетики человека . 54 (10): 564–71 . doi : 10.1038/jhg.2009.79 . PMID 19696793.
Moore SM, Liang T, Graves TJ, McCall KM, Carr LG, Ehlers CL (июль 2009 г.). «Идентификация нового аллеля цитозольной альдегиддегидрогеназы, ALDH1A1*4». Human Genomics . 3 (4): 304– 7. doi : 10.1186/1479-7364-3-4-304 . PMC 2885287 . PMID 19706361.
Chang B, Liu G, Xue F, Rosen DG, Xiao L, Wang X, Liu J (июнь 2009 г.). «Экспрессия ALDH1 коррелирует с благоприятным прогнозом при раке яичников». Modern Pathology . 22 (6): 817– 23. doi :10.1038/modpathol.2009.35. PMC 2692456 . PMID 19329942.
Lind PA, Eriksson CJ, Wilhelmsen KC (сентябрь 2008 г.). «Роль полиморфизмов альдегиддегидрогеназы-1 (ALDH1A1) во вредном потреблении алкоголя среди финской популяции». Human Genomics . 3 (1): 24– 35. doi : 10.1186/1479-7364-3-1-24 . PMC 3525184 . PMID 19129088.
Moreb JS, Baker HV, Chang LJ, Amaya M, Lopez MC, Ostmark B, Chou W (ноябрь 2008 г.). "Понижение уровня изоферментов ALDH влияет на рост клеток, подвижность клеток и экспрессию генов в клетках рака легких". Molecular Cancer . 7 (1): 87. doi : 10.1186/1476-4598-7-87 . PMC 2605459 . PMID 19025616.
Dancik GM, Varisli L, Vlahopoulos SA (2023). «Молекулярный контекст ответа на оксидантный стресс при раке устанавливает ALDH1A1 как критическую цель: что это означает для острого миелоидного лейкоза». Международный журнал молекулярных наук . 24 (11): 9372. doi : 10.3390/ijms24119372 . PMC 10253856. PMID 37298333.
