синдром АДНП
Редкое генетическое заболевание, характеризующееся задержкой развития и аутистическими чертами.
Медицинское состояние
синдром АДНП
Другие именаСиндром Хелсмортеля Ван дер Аа, HVDAS
СпециальностьМедицинская генетика , педиатрия
СимптомыЗадержка развития , характерные физические особенности, легкая или умеренная умственная отсталость
НачалоЗачатие (но может быть обнаружено в раннем детстве)
ПродолжительностьПожизненный
ПричиныМутация de novo в гене ADNP
Метод диагностикиГенетическое тестирование
УходФизиотерапия, Трудотерапия, Логопедия, Образовательная поддержка
ЧастотаПока неизвестно – известно около 300 случаев.

Синдром ADNP, также известный как синдром Хельсмурателя-Ван дер Аа (HVDAS) , представляет собой ненаследственное нарушение развития нервной системы, вызванное мутациями в гене гомеобокса нейропротектора, зависящего от активности ( ADNP ). [1] [2]

Характерными чертами синдрома являются интеллектуальная отсталость, глобальные задержки развития, глобальные задержки моторного планирования и расстройство аутистического спектра (РАС) или аутистические черты. Хотя синдром ADNP был выявлен только в 2014 году, предполагается, что он является одной из наиболее частых причин РАС, вызванных одним геном. [3]

К июню 2022 года в реестре контактов исследовательского фонда ADNP Kids Research Foundation было зарегистрировано чуть более 275 детей. [4]

Признаки и симптомы

Симптомы синдрома АДНП разнообразны, но типичными являются следующие: [5] [6] [7]

Другие часто наблюдаемые черты включают: [5] [6] [7]

Почти у всех детей с синдромом ADNP наблюдается задержка речи. Средний возраст первых слов составляет 30 месяцев, с диапазоном от 7 до 72 месяцев. [1] У некоторых обследованных лиц не развились никакие языковые навыки. [1] Дети с синдромом ADNP демонстрируют некоторую степень умственной отсталости. Степень может варьироваться от легкой (примерно 1 из 8 детей) до тяжелой (примерно половина детей). У большинства детей задерживается приучение к туалету. Утрата ранее приобретенных навыков была отмечена у одной пятой детей. [1]

Большинство детей с синдромом ADNP имеют черты РАС, хотя и с менее серьезными трудностями социализации, чем у других детей с РАС. [9] В младенческом и ясельном возрасте дети часто, как сообщается, имеют заметно счастливый характер. [4]

Генетика

Синдром ADNP вызывается ненаследственными ( de novo ) мутациями в гене ADNP. [10] Охватывая около 40 кб ДНК, ген ADNP отображается в хромосомной позиции chr20q13.13 в геноме человека. [9] Белок, вырабатываемый этим геном, помогает контролировать активность ( экспрессию ) других генов посредством процесса, называемого ремоделированием хроматина . Хроматин — это сеть ДНК и белка, которая упаковывает ДНК в хромосомы. Структура хроматина может быть изменена (ремоделирована), чтобы изменить плотность упаковки ДНК. [2]

Хроматин — это вещество внутри хромосомы, состоящее из ДНК и белка. ДНК несет генетические инструкции клетки. Основные белки в хроматине — гистоны, которые помогают упаковать ДНК в компактную форму, подходящую для ядра клетки.

Регулируя экспрессию генов, белок ADNP участвует во многих аспектах роста и развития. Он особенно важен для регуляции генов, участвующих в нормальном развитии мозга, и, вероятно, контролирует активность генов, которые направляют развитие и функционирование других систем организма. [2] [6] Эти изменения, вероятно, объясняют интеллектуальную отсталость, особенности РАС и другие разнообразные признаки и симптомы синдрома ADNP. [2]

До сих пор сообщалось, что только мутации с потерей функции, такие как мутации stop-gain или frameshift, напрямую связаны. Большинство, но не все мутации могут привести к образованию укороченного белка. [9]

Если ни один из родителей не несет изменения в гене ADNP, вероятность рождения еще одного ребенка с синдромом ADNP очень мала. Однако существует очень малая вероятность того, что некоторые яйцеклетки матери или некоторые сперматозоиды отца несут изменение в гене ADNP ( мозаицизм зародышевой линии ). В этом случае родители, у которых в анализе крови не обнаружено того же изменения ADNP, что и у их ребенка, все равно имеют очень маленькую вероятность рождения еще одного ребенка с синдромом ADNP. [4]

ADNP был связан с аномалиями в пути аутофагии при шизофрении . [11] По состоянию на 2023 год его точная роль в процессе аутофагии находится в стадии активного изучения. [9] [12]

Обратная коморбидность с раком

Было показано, что мутации ADNP играют роль как в нейроразвитии, так и в раке . Эквивалентные мутации могут приводить к задержке развития или раку в зависимости от того, присутствуют ли они на начальном этапе развития. [9] Тщательный метаанализ мозга людей с РАС выявил нарушение регуляции экспрессии генов и сбои в биологических путях при раке. Противоположная тенденция развития того или иного состояния (здесь РАС и рак соответственно) в популяции называется обратной коморбидностью . [9]

Диагноз

Диагноз синдрома ADNP устанавливается с помощью генетического тестирования для выявления одного или нескольких патогенных вариантов гена ADNP.

Молекулярно-генетическое тестирование у ребенка с задержкой развития или у человека старшего возраста с умственной отсталостью обычно начинается с анализа хромосомного микроматричного анализа . Если это не диагностично, следующим шагом обычно является либо мультигенная панель, либо секвенирование экзома . Тестирование одного гена (анализ последовательности ADNP, за которым следует анализ делеции/дупликации гена) может быть показано лицам, проявляющим характерные признаки синдрома ADNP. [5]

Уход

Известного лечения синдрома ADNP нет, поэтому лечение в основном симптоматическое. Оно может включать речевую, трудовую и физиотерапию, а также специализированные программы обучения в зависимости от индивидуальных потребностей. [5] Ранние поведенческие вмешательства могут помочь детям с задержкой речи обрести навыки самообслуживания, социальные и языковые навыки.

Могут потребоваться и другие методы лечения для устранения нейропсихиатрических особенностей, обеспечения нутритивной поддержки и устранения любых офтальмологических и кардиологических нарушений, которые могут сосуществовать. [5]

Продолжаются текущие исследования методов лечения, которые могут улучшить некоторые характеристики этого состояния. В 2020 году клиническое исследование фазы 2A , проведенное исследователями в Центре аутизма Сивера в больнице Маунт-Синай, показало, что низкие дозы кетамина могут быть эффективны при лечении клинических симптомов у детей с диагнозом синдрома ADNP. [13] [14]

Пептидный препарат давунетид или НАП, полученный из белка ADNP, продемонстрировал нейропротекторное действие в доклинических испытаниях и может быть разработан для лечения синдрома ADNP. [15]

История

Ген был впервые клонирован в 1998 году, а синдром был впервые описан в 2014 году. [16] Первая семейная конференция и научный симпозиум по синдрому ADNP прошли 3 ноября 2019 года в кампусе Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Калифорния. [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Ван Дейк А., Вулто-ван Силфхаут А.Т., Каппуйнс Е., ван дер Верф И.М., Манчини Г.М., Чшах А. и др. (февраль 2019 г.). «Клиническая картина сложного расстройства нервного развития, вызванного мутациями ADNP». Биологическая психиатрия . 85 (4): 287–297 . doi :10.1016/j.biopsych.2018.02.1173. ПМК  6139063 . ПМИД  29724491.
  2. ^ abcd "Синдром ADNP: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov . Получено 2022-09-07 .
  3. ^ "Синдром ADNP - Симптомы, Причины, Лечение | NORD". rarediseases.org . Получено 2023-04-21 .
  4. ^ abc "Синдром ADNP (синдром Хельсмурателя-ВандерАа (HVDAS))" (PDF) . rarechromo.org . Уникальный. 2022 . Получено 2023-04-19 .
  5. ^ abcde Ван Дейк А, Вандевейер Г, Кой Ф (1993). «Расстройство, связанное с ADNP». Адам М.П., ​​Мирзаа Г.М., Пагон Р.А., Уоллес С.Е. (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД  27054228.
  6. ^ abc Pescosolido MF, Schwede M, Johnson Harrison A, Schmidt M, Gamsiz ED, Chen WS и др. (сентябрь 2014 г.). «Расширение клинического фенотипа, связанное с мутациями в нейропротекторном белке, зависящем от активности». Журнал медицинской генетики . 51 (9): 587– 589. doi :10.1136/jmedgenet-2014-102444. PMC 4135390. PMID  25057125 . 
  7. ^ аб Вандевейер Г., Хелсмортель С., Ван Дейк А., Вулто-ван Силфхаут А.Т., Коу Б.П., Бернье Р. и др. (сентябрь 2014 г.). «Регулятор транскрипции ADNP связывает комплексы BAF (SWI/SNF) с аутизмом». Американский журнал медицинской генетики. Часть C. Семинары по медицинской генетике . 166C (3): 315–326 . doi :10.1002/ajmg.c.31413. ПМЦ 4195434 . ПМИД  25169753. 
  8. ^ Gozes I, Van Dijck A, Hacohen-Kleiman G, Grigg I, Karmon G, Giladi E и др. (февраль 2017 г.). «Преждевременное прорезывание молочных зубов у детей с когнитивной/моторной задержкой и мутацией ADNP». Трансляционная психиатрия . 7 (2): e1043. doi :10.1038/tp.2017.27. PMC 5438031. PMID 28221363  . 
  9. ^ abcdef D'Incal CP, Van Rossem KE, De Man K, Konings A, Van Dijck A, Rizzuti L, et al. (март 2023 г.). "Chromatin remodeler Activity-Dependent Neuroprotective Protein (ADNP) promotes to syndromic autism". Clinical Epigenetics . 15 (1): 45. doi : 10.1186/s13148-023-01450-8 . PMC 10031977 . PMID  36945042. 
  10. ^ "Синдром ADNP - О заболевании - Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям". rarediseases.info.nih.gov . Получено 18.04.2023 .
  11. ^ Срагович С., Меренлендер-Вагнер А., Гозес И. (ноябрь 2017 г.). «ADNP играет ключевую роль в аутофагии: от аутизма до шизофрении и болезни Альцгеймера». BioEssays . 39 (11): 1700054. doi :10.1002/bies.201700054. PMID  28940660. S2CID  21961534.
  12. ^ Дэн Z, Чжоу X, Лу JH, Юэ Z (декабрь 2021 г.). «Дефицит аутофагии при нарушениях нейроразвития». Cell & Bioscience . 11 (1): 214. doi : 10.1186/s13578-021-00726-x . PMC 8684077 . PMID  34920755. 
  13. ^ Больница, Маунт Синай. «Новое исследование предполагает, что кетамин может быть эффективным средством лечения детей с синдромом ADNP». medicalxpress.com . Получено 2022-09-07 .
  14. ^ Колевзон, Александр (2021-06-28). «Открытое исследование фазы 2А по оценке безопасности и эффективности низких доз кетамина у детей с синдромом АДНП». Александр Колевзон.
  15. ^ Ганаием, Марам; Гилдор, Нина Д.; Шазман, Шула; Кармон, Гидон; Ивашко-Пачима, Янина; Гозес, Иллана (11 сентября 2023 г.). «NAP (давунетид): нейропротекторный препарат-кандидат ADNP проникает в ядра клеток, объясняя плейотропные механизмы». Клетки . 12 (18): 2251. doi : 10.3390/cells12182251 . ПМЦ 10527813 . ПМИД  37759476. 
  16. ^ Helsmoortel C, Vulto-van Silfhout AT, Coe BP, Vandeweyer G, Rooms L, van den Ende J и др. (апрель 2014 г.). «Синдром аутизма, связанный с SWI / SNF, вызванный мутациями de novo в ADNP». Природная генетика . 46 (4): 380–384 . doi :10.1038/ng.2899. ПМЦ 3990853 . ПМИД  24531329. 
  17. ^ "HIGHLIGHTS- ADNP Syndrome Family Conference". Фонд исследований детей ADNP . Получено 2023-04-19 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ADNP_syndrome&oldid=1250605916"