ДЕП (медицина)

Направленная ферментная пролекарственная терапия ( DEPT ) использует искусственно введенные в организм ферменты для преобразования пролекарств , которые не имеют или имеют слабую биологическую активность, в активную форму в желаемом месте в организме. [1] [2] [3] Многие химиотерапевтические препараты для лечения рака не обладают опухолевой специфичностью, а дозы, необходимые для достижения терапевтических уровней в опухоли, часто токсичны для других тканей. Стратегии DEPT представляют собой экспериментальный метод снижения системной токсичности препарата путем достижения высоких уровней активного препарата только в желаемом месте. В этой статье описываются вариации технологии DEPT. [ необходима цитата ]

Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT)

ADEPT [4] — это стратегия преодоления проблем отсутствия селективности к опухолям . Антитело, разработанное/разработанное против опухолевого антигена, связывается с ферментом и вводится в кровь, что приводит к селективному связыванию фермента в опухоли. Когда дискриминация между уровнями фермента опухоли и нормальной ткани достаточна, в кровоток вводится пролекарство , которое фермент преобразует в активный цитотоксический препарат только внутри опухоли. Селективность достигается за счет опухолевой специфичности антитела и задержки введения пролекарства до тех пор, пока не будет большой разницы между уровнями фермента опухоли и нормальной ткани. [ необходима цитата ]

ADEPT продемонстрировал противоопухолевую активность в моделях опухолей животных: хориокарциномы человека, рака толстой кишки и молочной железы .

История АДЕПТ

Первое пилотное клиническое исследование ADEPT было проведено в больнице Чаринг-Кросс в Лондоне с использованием антитела анти-CEA F(ab′)2, конъюгированного с бактериальным ферментом карбоксипептидазой G2 (CPG2). [5]

Антитело, использованное в первом клиническом испытании ADEPT, было мышиного происхождения, а фермент был бактериальным. Антитела хозяина к обоим компонентам AEC присутствовали в крови всех пациентов без иммунодепрессии к 10-му дню после инфузии AEC. [6] Несколько пациентов получили циклоспорин, поскольку было показано на кроликах, что это может задержать появление антител хозяина к растворимым белкам. [7]

В последующем небольшом исследовании в Королевской бесплатной больнице в Лондоне использовались те же агенты, что и в исследовании в больнице Чаринг-Кросс, но протокол был изменен для предоставления дополнительных фармакокинетических данных, и большинство пациентов получили только один курс лечения. [8]

Генно-направленная ферментная пролекарственная терапия (GDEPT)

GDEPT — это генная терапия самоубийства , при которой фермент, необходимый для преобразования пролекарства, вырабатывается внутри клетки-мишени с использованием гена, доставленного в нее с помощью генной терапии. Когда между клеткой-мишенью и эндогенной тканью существует адекватная разница, вводится нетоксичное пролекарство, которое впоследствии преобразуется в свою токсичную форму внутри клетки-мишени. [9] Системы, которые используют вирусные векторы для доставки гена, известны как VDEPT .

Терапия вирус-направленными ферментами-пролекарствами (VDEPT)

VDEPT — это термин, обозначающий использование вируса для доставки гена GDEPT. VDEPT может потенциально использоваться для усиления терапевтического потенциала онколитических вирусов .

Лектин-направленная фермент-активируемая пролекарственная терапия (LEAPT)

LEAPT — это вариант DEPT, в котором манипуляция углеводами на поверхности фермента используется для нацеливания активности фермента на рассматриваемую клетку. [10] Это позволяет использовать иногда весьма специфичные взаимодействия сахара и лектина, обнаруженные в организмах, включая людей. Примеры доказательства принципа показали доставку в целевые органы ферментов, которые специфически высвобождают цитотоксические вещества для лечения опухолей.

Полимер-направленная ферментная пролекарственная терапия (PDEPT)

PDEPT использует конъюгаты полимер-лекарство — лекарственные препараты, заключенные в полимерную «оболочку», такую ​​как pHPMA , и предназначенные для высвобождения только определенным ферментом.

Терапия ферментативными пролекарствами, направленная на клостридии (CDEPT)

CDEPT — это использование Clostridia для преобразования пролекарств в активные лекарственные вещества. CDEPT использует гипоксическую среду солидных опухолей для нацеливания лекарств на опухоли, используя анаэробные бактерии, находящиеся в опухоли, для преобразования пролекарства в активную форму. [11] [12] Внутривенно введенные споры клостридий проявляют специфичность к опухолям, колонизируя гипоксические области опухолей. [13]

Стратегия CDEPT

Возможно, наиболее сложной проблемой в лечении рака является то, как уменьшить побочные эффекты вводимых противораковых агентов, которые обладают высоким потенциалом цитотоксичности . Широко используемым решением является использование ферментов , которые способны преобразовывать относительно нетоксичный предшественник пролекарства в активную лекарственную форму(ы). Терапия пролекарствами, направленная на клостридии (CDEPT) [14], является одним из возможных подходов.

Солидные опухоли , в отличие от нормальных тканей, растут быстро. В результате раковые ткани могут страдать от недостаточного снабжения кровью и кислородом . [15] Поэтому клостридии могут расти в опухоли и специфически ее разрушать. [16] (Первоначально Паркер и его коллеги [17] показали, что инъекция спор Clostridium histolyticum в трансплантированные саркомы мышей приводит к значительному лизису опухоли. Вскоре после этого было показано, что прямая инъекция не является необходимой, и что колонизация опухоли легко достигается после внутривенного введения спор [18] ).

В CDEPT фермент, преобразующий пролекарство, экспрессируемый плазмидой экспрессии клостридий, преобразует пролекарство в активную лекарственную форму внутри опухоли. В то время как пролекарство является неактивной формой и может быть введено в кровь, продукты расщепления пролекарства являются высокоцитотоксичными и проявляют свой эффект только вблизи опухолевых клеток.

Трудности в разработке штаммов клостридий ограничили применение других ферментных систем пролекарств. До сих пор в CDEPT применялись два фермента: цитозиндезаминаза и нитроредуктаза . [19]

Ссылки

  1. ^ Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (2015-05-22). «Прогресс и проблемы с использованием генов суицида для таргетной терапии рака». Advanced Drug Delivery Reviews . 99 (Pt A): 113–28 . doi :10.1016/j.addr.2015.05.009. ISSN  1872-8294. PMC  4758904. PMID  26004498 .
  2. ^ Завильска, JB; Войчешак, Дж; Олейничак, AB (2013). «Пролекарства: вызов для разработки лекарств». Фармакологические отчеты . 65 (1): 1–14 . doi :10.1016/s1734-1140(13)70959-9. ПМИД  23563019.
  3. ^ Schellmann, N; Deckert, PM; Bachran, D; Fuchs, H; Bachran, C (сентябрь 2010 г.). «Целевая ферментная пролекарственная терапия». Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 10 (10): 887– 904. doi :10.2174/138955710792007196. PMID  20560876.
  4. ^ Bagshawe KD (октябрь 2006 г.). «Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT) для лечения рака». Expert Rev Anticancer Ther . 6 (10): 1421– 31. doi :10.1586/14737140.6.10.1421. PMID  17069527. S2CID  2749415.
  5. ^ Bagshawe KD, Sharma SK, Springer CJ, Antoniw P (1995). «Антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия (ADEPT): пилотное клиническое исследование». Tumor Targeting . 1 : 17–29 .
  6. ^ Bagshawe KD, Sharma SK (декабрь 1996 г.). «Циклоспорин задерживает иммунный ответ хозяина на конъюгат антитела с ферментом в ADEPT». Transplant. Proc . 28 (6): 3156– 8. PMID  8962223.
  7. ^ Ledermann JA, Begent RH, Bagshawe KD (ноябрь 1988 г.). «Циклоспорин А предотвращает реакцию антимышиных антител на моноклональные противоопухолевые антитела у кроликов». Br. J. Cancer . 58 (5): 562– 6. doi :10.1038/bjc.1988.259. PMC 2246811 . PMID  3265331. 
  8. ^ KD Bagshawe и M Napier, Ранние клинические исследования с ADEPT. В: RG Melton и RJ Knox Editors, Стратегии ферментов-пролекарств для терапии рака Kluwer Academic, Лондон (1999), 199–207.
  9. ^ Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (2015-05-22). «Прогресс и проблемы с использованием генов суицида для таргетной терапии рака». Advanced Drug Delivery Reviews . 99 (Pt A): 113–28 . doi :10.1016/j.addr.2015.05.009. ISSN  1872-8294. PMC 4758904. PMID  26004498 . 
  10. ^ Робинсон, Марк А.; Чарльтон, Стюарт Т.; Гарнье, Филипп; Ван, Сян-тао; Дэвис, Стэнли С.; Перкинс, Алан К.; Фриер, Малкольм; Дункан, Рут; Сэвидж, Тони Дж. (2004-10-05). "LEAPT: Лектин-направленная фермент-активируемая пролекарственная терапия". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (40): 14527– 14532. Bibcode : 2004PNAS..10114527R. doi : 10.1073/pnas.0303574101 . ISSN  0027-8424. PMC 521935. PMID 15448212  . 
  11. ^ Ahn, GO; Brown, M (1 мая 2007 г.). «Воздействие на опухоли с помощью цитотоксинов, активируемых гипоксией». Frontiers in Bioscience . 12 ( 8– 12): 3483– 501. doi : 10.2741/2329 . PMID  17485316.
  12. ^ Schellmann, N; Deckert, PM; Bachran, D; Fuchs, H; Bachran, C (сентябрь 2010 г.). «Целевая ферментная пролекарственная терапия». Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 10 (10): 887– 904. doi :10.2174/138955710792007196. PMID  20560876.
  13. ^ Minton, NP; Mauchline, ML; Lemmon, MJ; Brehm, JK; Fox, M; Michael, NP; Giaccia, A; Brown, JM (октябрь 1995 г.). «Химиотерапевтическое воздействие на опухоли с использованием спор клостридий». FEMS Microbiology Reviews . 17 (3): 357–64 . doi : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . PMID  7576773.
  14. ^ Minton NP, Mauchline ML, Lemmon MJ и др. (октябрь 1995 г.). «Химиотерапевтическое воздействие на опухоли с использованием спор клостридий». FEMS Microbiol. Rev. 17 ( 3): 357–64 . doi : 10.1111/j.1574-6976.1995.tb00219.x . PMID  7576773.
  15. ↑ Нюйтс С., Ван Меллаерт Л., Тейс Дж., Ландуит В., Ламбин П., Анн Дж. (февраль 2002 г.). «Споры клостридий для доставки опухолеспецифических лекарств». Противораковые препараты . 13 (2): 115–25 . doi :10.1097/00001813-200202000-00002. ПМИД  11901303.
  16. ^ Brown JM, Wilson WR (июнь 2004 г.). «Использование гипоксии опухолей при лечении рака». Nat. Rev. Cancer . 4 (6): 437–47 . doi :10.1038/nrc1367. PMID  15170446. S2CID  3105010.
  17. ^ Parker RC, Plumber HC, Siebenmann CO, Chapman MG (1947). «Влияние инфекции histolyticus и токсина на перевиваемую опухоль мыши». Proc. Soc. Exp. Biol. Med . 66 (2): 461– 5. doi :10.3181/00379727-66-16124. PMID  18921791. S2CID  28348293.
  18. ^ Malmgren RA, Flanigan CC (август 1955). «Локализация вегетативной формы Clostridium tetani в опухолях мышей после внутривенного введения спор». Cancer Res . 15 (7): 473– 8. PMID  13240693.
  19. ^ Minton NP (декабрь 2003 г.). «Клостридии в терапии рака». Nat. Rev. Microbiol . 1 (3): 237– 42. doi :10.1038/nrmicro777. PMID  15035028. S2CID  27737452.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DEPT_(медицина)&oldid=1172829777"