Дефицит аденозиндезаминазы
Медицинское состояние
Дефицит аденозиндезаминазы
Другие именаДефицит АДА , АДА-ТКИД и тяжелый комбинированный иммунодефицит, вызванный дефицитом АДА
Дефицит аденозиндезаминазы имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .
СпециальностьИммунология 

Дефицит аденозиндезаминазы ( дефицит ADA ) — это метаболическое нарушение , вызывающее иммунодефицит . Оно вызвано мутациями в гене ADA . На его долю приходится около 10–20% всех случаев аутосомно- рецессивных форм тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) после исключения нарушений, связанных с инбридингом . [1] [2]

Дефицит ADA может проявиться в младенчестве , детстве, подростковом возрасте или взрослой жизни. Возраст начала и тяжесть связаны с 29 известными генотипами, связанными с этим расстройством. [3] Это происходит менее чем у одного из 100 000 живорождений во всем мире.

Признаки и симптомы

Основные симптомы дефицита АДА включают пневмонию, хроническую диарею, распространенные кожные высыпания, желтуху (из-за печеночных инфекций) и кандидоз рта и пищевода. Больные дети также растут гораздо медленнее здоровых детей, что обычно называют « отставанием в развитии », что может привести к другим задержкам развития . [4]

Эти симптомы возникают не из-за дефицита фермента как такового, а скорее из-за последствий частых тяжелых инфекций, вызванных вирусами, бактериями и некоторыми грибками. [4] Дети особенно уязвимы для повторных инфекций, вызванных одними и теми же организмами, поскольку отсутствие у них В-клеток означает, что они не могут вырабатывать антитела IgG в значительных количествах, которые защищают большинство людей от патогенов, которые инфицировали их ранее. [5] У большинства людей с дефицитом АДА диагностируется ТКИД в первые 6 месяцев жизни. [6]

Кандидоз полости рта — инфекция, часто встречающаяся при ТКИД

Подавляющее большинство случаев дефицита АДА выявляется и диагностируется у детей. Однако небольшое меньшинство имеет менее тяжелую форму заболевания и остается недиагностированным до детства, подросткового возраста или взрослой жизни. [4] [6]

Сообщалось о связи с узелковым полиартериитом. [7]

Генетика

Фермент аденозиндезаминаза кодируется геном ADA на хромосоме 20. [1] Дефицит ADA наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что дефектный ген, ответственный за расстройство, расположен на аутосоме ( хромосома 20 является аутосомой), и для рождения с расстройством требуются две копии дефектного гена (по одной унаследованной от каждого родителя). Родители человека с аутосомно-рецессивным расстройством оба несут по одной копии дефектного гена, но обычно не испытывают никаких признаков или симптомов расстройства. [4] [8]

Возраст начала и тяжесть заболевания связаны с 29 известными генотипами, связанными с этим расстройством. [3]

Патофизиология

Дефицит АДА обусловлен недостатком фермента аденозиндезаминазы . Этот дефицит приводит к накоплению дезоксиаденозина , [2] [9], что, в свою очередь, приводит к:

Поскольку Т-клетки подвергаются пролиферации и развитию в тимусе , у пораженных людей обычно наблюдается небольшой, недоразвитый тимус . [10] В результате иммунная система серьезно ослаблена или полностью отсутствует. [ необходима цитата ]

Диагноз

Диагностика в развитых странах обычно проводится с помощью стандартизированных скрининговых тестов новорожденных на ряд врожденных заболеваний , включая дефицит АДА. Большинство новорожденных с ТКИД, включая тех, у кого дефицит АДА является основной причиной, могут быть идентифицированы до начала серьезных инфекций из-за сниженного уровня эксцизионных кругов Т-клеточных рецепторов (TREC). TREC являются нормальным продуктом развития Т-клеток, и их дефицит указывает на проблему с созреванием лимфоцитов. [4]

При отсутствии скрининга новорожденных или для дифференциации от других причин ТКИД у некоторых (но не у всех) детей будет проявляться одна или несколько из этих особенностей, которые иногда наблюдаются при дефиците АДА, но не при других формах ТКИД: [4]

При подозрении на дефицит АДА диагноз может быть подтвержден с помощью нескольких лабораторных тестов эритроцитов пациента или с помощью генетического тестирования . [4]

Уход

Лечение дефицита АДА направлено на снижение частоты и тяжести инфекций. Антибиотики обычно назначают в качестве профилактической меры, чтобы сделать организм более трудным для колонизации патогенными организмами. Из-за частоты, с которой он встречается, и его индифферентности к большинству антибиотиков, врачи должны быть осторожны, чтобы включить лекарство, которое может предотвратить пневмоцистную пневмонию . [11]

В дополнение к антибиотикам, при возможности также проводится терапия внутривенным иммуноглобулином (IVIG). Это лечение обеспечивает слой гуморального иммунитета от здоровых доноров плазмы . [11]

Ферментозаместительная терапия проводится новорожденным до тех пор, пока не будет разработан окончательный план терапии. [11] Имеются некоторые доказательства того, что ФЗТ также предотвращает повреждение тканей, связанное с накоплением дАТФ и других молекул. [12]

Трансплантация стволовых клеток

Долгосрочное окончательное лечение дефицита АДА обычно достигается путем трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от соответствующего донора-члена семьи, предпочтительно брата или сестры. Перед трансплантацией необходимо провести тестирование, чтобы убедиться, что свойства человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) донора и реципиента трансплантата совпадают, чтобы избежать отторжения трансплантата . [11]

генная терапия

Другой радикальной терапией, доступной для дефицита АДА, является генная терапия . Эти терапии используют вирусный вектор для интеграции рабочей копии гена в геном пациента. [11]

В сентябре 1990 года первая генная терапия для борьбы с этим заболеванием была проведена доктором Уильямом Френчем Андерсоном на четырехлетней девочке Эшанти ДеСильва в Национальном институте здравоохранения в Бетесде, штат Мэриленд, США [13] В апреле 2016 года Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам одобрил и рекомендовал к утверждению генную терапию стволовыми клетками под названием Strimvelis для детей с ADA-SCID, для которых нет подходящего донора костного мозга. [14] [15]

История

Дефицит АДА был обнаружен в 1972 году Элоизой Гиблетт , профессором Вашингтонского университета . [16] Ген АДА использовался в качестве маркера для трансплантации костного мозга . Отсутствие активности АДА было обнаружено Гиблетт у кандидата на трансплантацию с ослабленным иммунитетом. После обнаружения второго случая дефицита АДА у пациента с ослабленным иммунитетом дефицит АДА был признан первым иммунодефицитным расстройством. [16]

Ссылки

  1. ^ ab Flinn AM, Gennery AR (апрель 2018 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: обзор». Orphanet Journal of Rare Diseases . 13 (1): 65. doi : 10.1186 /s13023-018-0807-5 . PMC  5916829. PMID  29690908.
  2. ^ abc Fischer A (2022). "Глава 351: Первичные иммунодефицитные заболевания". Принципы внутренней медицины Харрисона (21-е изд.). McGraw Hill. ISBN 978-1264268504.
  3. ^ ab Arredondo-Vega FX, Santisteban I, Daniels S, Toutain S, Hershfield MS (октябрь 1998 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: корреляции генотипа и фенотипа на основе выраженной активности 29 мутантных аллелей». American Journal of Human Genetics . 63 (4): 1049– 1059. doi :10.1086/302054. PMC 1377486 . PMID  9758612. 
  4. ^ abcdefg Grunebaum E, Kohn DB (сентябрь 2023 г.). "Дефицит аденозиндезаминазы: патогенез, клинические проявления и диагностика". UpToDate . Wolters Kluwer . Получено 20.12.2023 .
  5. ^ Whitmore KV, Gaspar HB (2016-08-16). «Дефицит аденозиндезаминазы — больше, чем просто иммунодефицит». Frontiers in Immunology . 7 : 314. doi : 10.3389/fimmu.2016.00314 . PMC 4985714. PMID  27579027 . 
  6. ^ ab Shovlin CL, Simmonds HA, Fairbanks LD, Deacock SJ, Hughes JM, Lechler RI и др. (сентябрь 1994 г.). «Иммунодефицит у взрослых, вызванный наследственным дефицитом аденозиндезаминазы». Журнал иммунологии . 153 (5): 2331– 2339. doi :10.4049/jimmunol.153.5.2331. PMID  8051429. S2CID  43108821.
  7. ^ Liebowitz J, Hellmann DB, Schnappauf O (август 2019 г.). «Тридцать лет наблюдения за 3 пациентами с семейным узелковым полиартериитом, вызванным дефицитом аденозиндезаминазы 2». Журнал ревматологии . 46 (8): 1059–1060 . doi : 10.3899/jrheum.180820 . PMID  31092714.
  8. ^ Sanchez JJ, Monaghan G, Børsting C, Norbury G, Morling N, Gaspar HB (май 2007 г.). «Частота носительства бессмысленной мутации в гене аденозиндезаминазы (ADA) подразумевает высокую заболеваемость тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) с дефицитом ADA в Сомали, а один общий гаплотип указывает на общее происхождение». Annals of Human Genetics . 71 (Pt 3): 336– 347. doi :10.1111/j.1469-1809.2006.00338.x. PMID  17181544.
  9. ^ "Дефицит аденозиндезаминазы (АДА)". Genetic Science Learning Center . Университет Юты. Архивировано из оригинала 2008-02-12 . Получено 2008-02-28 .
  10. ^ Пархэм П. (2009). Иммунная система (3-е изд.). Лондон и Нью-Йорк: Garland Science. стр. 347. ISBN 978-0-415-95590-4.
  11. ^ abcde Grunebaum E, Kohn DB (июль 2023 г.). "Дефицит аденозиндезаминазы: лечение и прогноз". UpToDate . Wolters Kluwer . Получено 21 декабря 2023 г. .
  12. ^ Kohn DB, Hershfield MS, Puck JM, Aiuti A, Blincoe A, Gaspar HB и др. (март 2019 г.). «Консенсусный подход к лечению тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного дефицитом аденозиндезаминазы». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (3): 852– 863. doi : 10.1016/j.jaci.2018.08.024. PMC 6688493. PMID 30194989  . 
  13. ^ Наам Р. (2005-07-03). "'Больше, чем человек' - New York Times". The New York Times . Получено 28.02.2008 .
  14. ↑ House DW (1 апреля 2016 г.). «European Ad Comm поддерживает терапию стволовыми клетками Strimvelis от Glaxo для редкого аутоиммунного расстройства». Seeking Alpha . Получено 13 апреля 2016 г.
  15. ^ "Summary of opinion1 (initial authorization) Strimvelis" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 1 апреля 2016 г. стр.  1– 2 . Получено 13 апреля 2016 г. .
  16. ^ аб Мотульский А, Гартлер С (2009). «Биографические мемуары: Элоиза Р. Гиблетт» (PDF) . Национальная академия наук .

Дальнейшее чтение

  • Дефицит аденозиндезаминазы - Genetics Home Reference
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Дефицит_аденозиндезаминазы&oldid=1254400152"