АСО2
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
АСО2
Идентификаторы
ПсевдонимыACO2 , ACONM, ICRD, OCA8, HEL-S-284, OPA9, аконитаза 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 100850; МГИ : 87880; гомологен : 856; Генные карты : ACO2; OMA :ACO2 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

50

11429

Ансамбль

ENSG00000100412

ENSMUSG00000022477

UniProt

Q99798

Q99KI0

РефСек (мРНК)

NM_001098

NM_080633

RefSeq (белок)

NP_001089

NP_542364

Местоположение (UCSC)Хр 22: 41.45 – 41.53 МбХр 15: 81,76 – 81,8 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Аконитаза 2, митохондриальная, — это белок , который у людей кодируется геном ACO2 . [ 5]

Структура

Вторичная структура ACO2 состоит из многочисленных чередующихся альфа-спиралей и бета-слоев (классификация SCOP: чередование α/β). Третичная структура показывает, что активный центр скрыт в середине фермента, и, поскольку есть только одна субъединица, нет четвертичной структуры. Аконитаза состоит из четырех доменов: три из доменов плотно компактны, а четвертый домен более гибкий, что позволяет осуществлять конформационные изменения. [6] Белок ACO2 содержит железо-серный кластер 4Fe-4S. Этот железо-серный кластер не имеет типичной функции участия в окислительно-восстановительных реакциях, а скорее облегчает устранение гидроксильной группы цитрата, удерживая группу в определенной конформации и ориентации. [7] Именно в этом сайте 4Fe-4S цитрат или изоцитрат связываются, чтобы инициировать катализ. Остальная часть активного сайта состоит из следующих остатков: Gln72, Asp100, His101, Asp165, Ser166, His167, His147, Glu262, Asn258, Cys358, Cys421, Cys424, Cys358, Cys421, Asn446, Arg447, Arg452, Asp568, Ser642, Ser643, Arg644, Arg580. Их функции еще предстоит выяснить. [8]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству аконитаза /ИПМ-изомеразы. Это фермент, катализирующий взаимопревращение цитрата в изоцитрат через цис-аконитат на втором этапе цикла трикарбоновых кислот . Этот белок кодируется в ядре и функционирует в митохондриях . Было обнаружено, что он является одним из белков митохондриального матрикса, которые преимущественно разрушаются сериновой протеазой 15 (PRSS15), также известной как Lon-протеаза, после окислительной модификации.

Механизм

Хотя обе формы аконитазы имеют схожие функции, большинство исследований сосредоточены на ACO2. Кофактор железа-серы (4Fe-4S) удерживается на месте атомами серы на Cys385, Cys448 и Cys451, которые связаны с тремя из четырех доступных атомов железа. Четвертый атом железа включается в кластер вместе с молекулой воды, когда фермент активируется. Этот четвертый атом железа связывается с одним, двумя или тремя партнерами; в этой реакции всегда участвуют атомы кислорода, принадлежащие внешним метаболитам. [8] Когда ACO2 не связан с субстратом, кластер железа-серы связан с гидроксильной группой через взаимодействие с одной из молекул железа. Когда субстрат связывается, связанный гидроксил становится протонированным. Образуется водородная связь между His101 и протонированным гидроксилом, что позволяет гидроксилу образовывать молекулу воды. Альтернативно, протон может быть отдан His167, поскольку этот гистидин связан водородной связью с молекулой H 2 O. His167 также связан водородной связью со связанной H 2 O в кластере. Как His101, так и His167 связаны с карбоксилатами Asp100 и Glu262 соответственно и, вероятно, протонированы. Конформационное изменение, связанное со связыванием субстрата, переориентирует кластер. Остаток, который удаляет протон из цитрата или изоцитрата, — это Ser642. Это приводит к образованию промежуточного соединения цис-аконитата, что является прямым результатом депротонирования. Затем происходит регидратация двойной связи цис-аконитата с образованием продукта. [9]

Клиническое значение

Серьёзное заболевание, связанное с аконитазой, известно как дефицит аконитазы. [10] Оно вызвано мутацией в гене белка каркаса железо-серного кластера ( ISCU ), который помогает строить кластер Fe-S, от которого зависит активность аконитазы. [10] Основными симптомами являются миопатия и непереносимость физических нагрузок ; физическое напряжение смертельно для некоторых пациентов, поскольку может привести к циркуляторному шоку . [10] [11] Известных методов лечения дефицита аконитазы нет. [10]

Другим заболеванием, связанным с аконитаза, является атаксия Фридрейха (FRDA), которая возникает, когда белки Fe-S в аконитазе и сукцинатдегидрогеназе имеют сниженную активность. [12] Предполагаемый механизм этой связи заключается в том, что сниженная активность Fe-S в аконитазе и сукцинатдегидрогеназе коррелирует с избыточной концентрацией железа в митохондриях и недостаточным содержанием железа в цитоплазме, что нарушает гомеостаз железа . [12] Это отклонение от гомеостаза вызывает FRDA, нейродегенеративное заболевание , для которого не найдено эффективных методов лечения. [12]

Наконец, считается, что аконитаза связана с диабетом . [13] [14] Хотя точная связь все еще определяется, существует несколько теорий. [13] [14] При исследовании органов мышей с аллоксановым диабетом (экспериментально вызванный диабет [15] ) и генетическим диабетом было обнаружено, что более низкая активность аконитазы снижает скорость метаболических реакций с участием цитрата, пирувата и малата. [13] Кроме того, наблюдалась необычно высокая концентрация цитрата. [13] Поскольку эти аномальные данные были обнаружены у мышей с диабетом, исследование пришло к выводу, что низкая активность аконитазы, вероятно, коррелирует с генетическим и аллоксановым диабетом. [13] Другая теория заключается в том, что в диабетических сердцах ускоренное фосфорилирование сердечной аконитазы протеинкиназой С заставляет аконитазу ускорять конечный этап ее обратной реакции по сравнению с ее прямой реакцией. [14] То есть, он преобразует изоцитрат обратно в цис -аконитат быстрее, чем обычно, но прямая реакция протекает с обычной скоростью. [14] Этот дисбаланс может способствовать нарушению метаболизма у диабетиков. [14]

Митохондриальная форма аконитазы, ACO2, коррелирует со многими заболеваниями, поскольку она напрямую участвует в превращении глюкозы в АТФ или центральном метаболическом пути. Снижение экспрессии ACO2 в клетках рака желудка было связано с плохим прогнозом; [16] этот эффект также наблюдался в клетках рака простаты. [17] [18] Было выявлено несколько методов лечения in vitro, которые вызывают большую экспрессию ACO2, включая воздействие на клетки гипоксии и элемента марганца . [19] [20]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000100412 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022477 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: Аконитаза 2, митохондриальная».
  6. ^ Frishman D, Hentze MW (июль 1996). «Консервация остатков аконитазы, выявленная с помощью множественного анализа последовательностей. Последствия для структурно-функциональных отношений». European Journal of Biochemistry . 239 (1): 197–200. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.0197u.x . PMID  8706708.
  7. ^ Dupuy J, Volbeda A, Carpentier P, Darnault C, Moulis JM, Fontecilla-Camps JC (январь 2006 г.). «Кристаллическая структура человеческого белка-регулятора железа 1 как цитозольной аконитазы». Структура . 14 (1): 129–39. doi : 10.1016/j.str.2005.09.009 . PMID  16407072.
  8. ^ ab Lauble H, Kennedy MC, Beinert H, Stout CD (апрель 1994 г.). «Кристаллические структуры аконитазы со связанными транс-аконитатом и нитроцитратом». Журнал молекулярной биологии . 237 (4): 437–51. doi :10.1006/jmbi.1994.1246. PMID  8151704.
  9. ^ Beinert H, Kennedy MC (декабрь 1993 г.). «Аконитаза, двусторонний белок: фермент и фактор регуляции железа». FASEB Journal . 7 (15): 1442–9. doi : 10.1096/fasebj.7.15.8262329 . PMID  8262329. S2CID  1107246.
  10. ^ abcd Orphanet, «Дефицит аконитазы», ​​апрель 2008 г., http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=43115
  11. ^ Холл RE, Хенрикссон KG, Льюис SF, Халлер RG, Кеннауэй NG (декабрь 1993 г.). «Митохондриальная миопатия с дефицитом сукцинатдегидрогеназы и аконитазы. Аномалии нескольких железо-серных белков». Журнал клинических исследований . 92 (6): 2660–6. doi :10.1172/JCI116882. PMC 288463. PMID  8254022 . 
  12. ^ abc Ye H, Rouault TA (июнь 2010 г.). «Сборка кластера железа и серы у человека, клеточный гомеостаз железа и заболевания». Биохимия . 49 (24): 4945–56. doi :10.1021/bi1004798. PMC 2885827. PMID  20481466 . 
  13. ^ abcde Boquist L, Ericsson I, Lorentzon R, Nelson L (апрель 1985 г.). «Изменения активности митохондриальной аконитазы и дыхания, а также концентрации цитрата в некоторых органах мышей с экспериментальным или генетическим диабетом». FEBS Letters . 183 (1): 173–6. doi : 10.1016/0014-5793(85)80979-0 . PMID  3884379.
  14. ^ abcde Lin G, Brownsey RW, MacLeod KM (март 2009). "Регуляция митохондриальной аконитазы фосфорилированием в диабетическом сердце крысы". Cellular and Molecular Life Sciences . 66 (5): 919–32. doi :10.1007/s00018-009-8696-3. PMC 11131558 . PMID  19153662. S2CID  9245384. 
  15. ^ «Аллоксановый диабет — медицинское определение», Медицинский словарь Стедмана, 2006 Lippincott Williams & Wilkins, http://www.medilexicon.com/medicaldictionary.php?t=24313 Архивировано 24 декабря 2013 г. на Wayback Machine
  16. ^ Wang P, Mai C, Wei YL, Zhao JJ, Hu YM, Zeng ZL, Yang J, Lu WH, Xu RH, Huang P (июнь 2013 г.). «Снижение экспрессии митохондриального метаболического фермента аконитазы (ACO2) связано с плохим прогнозом при раке желудка». Medical Oncology . 30 (2): 552. doi :10.1007/s12032-013-0552-5. PMID  23550275. S2CID  31933084.
  17. ^ Juang HH (март 2004 г.). «Модуляция митохондриальной аконитазы на биоэнергии клеток карциномы простаты человека». Молекулярная генетика и метаболизм . 81 (3): 244–52. doi :10.1016/j.ymgme.2003.12.009. PMID  14972331.
  18. ^ Tsui KH, Feng TH, Lin YF, Chang PL, Juang HH (январь 2011 г.). «p53 подавляет экспрессию гена митохондриальной аконитазы в клетках карциномы простаты человека». The Prostate . 71 (1): 62–70. doi : 10.1002/pros.21222 . PMID  20607720. S2CID  206398049.
  19. ^ Tsui KH, Chung LC, Wang SW, Feng TH, Chang PL, Juang HH (2013). «Гипоксия повышает экспрессию гена митохондриальной аконитазы в клетках карциномы простаты». Журнал молекулярной эндокринологии . 51 (1): 131–41. doi : 10.1530/JME-13-0090 . PMID  23709747.
  20. ^ Tsui KH, Chang PL, Juang HH (май 2006 г.). «Марганец противодействует железу, блокируя экспрессию митохондриальной аконитазы в клетках карциномы простаты человека». Asian Journal of Andrology . 8 (3): 307–15. doi : 10.1111/j.1745-7262.2006.00139.x . PMID  16625280.

Дальнейшее чтение

  • Ахмед М., Форсберг Дж., Бергстен П. (2005). «Профилирование белков островков поджелудочной железы человека с помощью двумерного гель-электрофореза и масс-спектрометрии». Журнал исследований протеома . 4 (3): 931–40. doi :10.1021/pr050024a. PMID  15952740.
  • Slaughter CA, Povey S, Carritt B, Solomon E, Bobrow M (1978). «Присвоение локуса ACONM хромосоме 22». Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 223–5. doi :10.1159/000130941. PMID  752478.
  • Мира Хан П., Вийнен Л.М., Пирсон П.Л. (1978). «Присвоение гена митохондриальной аконитазы (ACONM) человеческой хромосоме 22». Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 212–4. doi :10.1159/000130938. PMID  752476.
  • Sparkes RS, Mohandas T, Sparkes MC, Shulkin JD (1978). "Митохондриальный локус аконитазы (EC 4.2.1.3) (ACONM) сопоставлен с человеческой хромосомой 22". Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 226–7. doi :10.1159/000130942. PMID  752479.
  • Шпигель Р., Пайнс О., Та-Шма А., Бурак Э., Шааг А., Халвардсон Дж., Эдвардсон С., Махайна М., Зенвирт С., Саада А., Шалев С., Феук Л., Элпелег О. (март 2012 г.). «Детская дегенерация мозжечка и сетчатки, связанная с мутацией митохондриальной аконитазы, ACO2». Американский журнал генетики человека . 90 (3): 518–23. дои : 10.1016/j.ajhg.2012.01.009. ПМК  3309186 . ПМИД  22405087.
  • Klausner RD, Rouault TA (январь 1993 г.). «Двойная жизнь: цитозольная аконитаза как регуляторный белок, связывающий РНК». Молекулярная биология клетки . 4 (1): 1–5. doi :10.1091/mbc.4.1.1. PMC  300895. PMID  8443405 .
  • Juang HH (март 2004 г.). «Модуляция митохондриальной аконитазы на биоэнергии клеток карциномы простаты человека». Молекулярная генетика и метаболизм . 81 (3): 244–52. doi :10.1016/j.ymgme.2003.12.009. PMID  14972331.
  • Гертс ван Кессель А.Х., Вестервельд А., де Гроот П.Г., Мира Хан П., Хагемейер А. (1980). «Региональная локализация генов, кодирующих ACO2, ARSA и NAGA человека, на хромосоме 22». Цитогенетика и клеточная генетика . 28 (3): 169–72. дои : 10.1159/000131527. ПМИД  7192199.
  • Slaughter CA, Hopkinson DA, Harris H (май 1977). «Распределение и свойства изоферментов аконитазы у человека». Annals of Human Genetics . 40 (4): 385–401. doi :10.1111/j.1469-1809.1977.tb01857.x. PMID  879710. S2CID  45644228.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ACO2&oldid=1227023608"