5-фторвиллардиин
5-фторвиллардиин
Скелетная формула (2S)-5-фторвиллардиина
Скелетная формула (2S)-5-фторвиллардиина
Имена
Другие имена
2-Амино-3-(5-фтор-2,4-диоксопиримидин-1-ил)пропановая кислота
Идентификаторы
  • 140187-23-1 ( С ) ☒Н
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:42549 ☒Н
ChEMBL
  • ChEMBL123132 ☒Н
ChemSpider
  • 1259 проверятьИ
  • 112461 ( С ) проверятьИ
DrugBank
  • DB02966 ☒Н
Информационная карта ECHA100.162.280
CID PubChem
  • 1299
  • 126569  ( С )
УНИИ
  • 7CTR2LWV5M проверятьИ
  • DTXSID1042609
  • InChI=1S/C7H8FN3O4/c8-3-1-11(2-4(9)6(13)14)7(15)10-5(3)12/h1,4H,2,9H2,(H,13 ,14)(Н,10,12,15) проверятьИ
    Ключ: DBWPFHJYSTVBCZ-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
  • InChI=1/C7H8FN3O4/c8-3-1-11(2-4(9)6(13)14)7(15)10-5(3)12/h1,4H,2,9H2,(H,13 ,14)(Н,10,12,15)
    Ключ: DBWPFHJYSTVBCZ-UHFFFAOYAR
  • NC(CN1C=C(F)C(=O)N=C1O)C(O)=O
Характеристики
С7Н8ФН3О4​​​​​​​​
Молярная масса217,156  г·моль −1
лог P-1.168
Кислотность ( pK a )2.118
Основность (p K b )11.879
Изоэлектрическая точка4.28
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
☒Н проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

5-Фторвиллардиин является селективным агонистом рецептора AMPA , [1] [2] [3] с ограниченным эффектом на каинатный рецептор . [4] Он является эксайтотоксичным нейротоксином при использовании in vivo и поэтому редко используется у интактных животных, но широко используется для селективной стимуляции рецепторов AMPA in vitro . [5] [6] [7] Он структурно похож на соединение виллардиин, которое также является агонистом рецепторов AMPA и каинатного рецептора. Виллардиин встречается в природе в Mariosousa willardiana и Acacia sensu lato . [8] [9]

Имя необычно, так как в нем есть два последовательных i . Это не опечатка .

Токсичность

Активность (S)-5-фторвиллардиина изучалась in vitro в различных нервных тканях. В нейронах гиппокампа эмбрионов мышей было обнаружено, что он десенсибилизирует рецепторы AMPA/каината с EC50 1,5 мкМ – в 7 раз более эффективно, чем рацемический AMPA (EC50 11 мкМ). [10] В другом исследовании (S)-5-фторвиллардиин показал двухфазную дозозависимую нейротоксичность в корковых нейронах культурных грызунов со значениями EC50 0,70 и 170 мкМ. [11] Хотя исследования in vivo немногочисленны, исследование на 5-дневных мышах, которым вводили близкородственный агонист AMPA/каината (S)-5-бромвиллардиин, показало повреждение коры и белого вещества. Антагонисты AMPA уменьшили степень повреждения дозозависимым образом. [12]

Применение в исследованиях

Радиоактивно меченый 5-фторвиллардиин использовался для изучения распределения ионотропных глутаматных рецепторов в мозге грызунов. [13] Он также использовался для оценки эффектов различных аллостерических модуляторов рецептора AMPA. [14]

Химия

Структура и деятельность

Синтез 5-фторвиллардиина

5-фторвиллардиин получен из азотистого основания урацила, обнаруженного в РНК . Он является одним из членов семейства соединений виллардиина, которые разделяют урацил или замещенный урацил в качестве боковой цепи аминокислоты . 5-фторвиллардиин существует в виде двух различных изомеров :

  • (2 Р ) или Д
  • (2 С ) или Л

Особенно высокое сродство 5-фторвиллардиина к рецептору AMPA объясняется его фторидным заместителем в 5-м положении кольца, который является электроноакцепторным и достаточно малым, чтобы не мешать связыванию. Напротив, родственные производные виллардиина с более крупными неполярными электроноакцепторными группами проявляют большее сродство к каинатным рецепторам, чем 5-фторвиллардиин, и меньшее сродство к рецепторам AMPA. [15]

Связывание 5-фторвиллардиина с рецептором AMPA обусловлено энтропией, когда его кольцо не заряжено. Когда кольцо депротонировано и имеет отрицательный заряд, благоприятное изменение энтальпии в первую очередь стимулирует связывание. Поскольку значения pKa галогенированных производных виллардиина составляют приблизительно 8 (7,98 для 5-фторвиллардиина), связывание в основном обусловлено увеличением энтропии при физиологическом pH. [16]

Синтез

Синтез 5-фторвиллардиина может быть достигнут путем использования 5-фторурацила в качестве нуклеофила для открытия специализированного лактона в реакции SN2 . Другой простой подход заключается в выполнении синтеза аминокислоты по Штрекеру . [17] [18]

Ссылки

  1. ^ Патно, Д.К.; Майер, М.Л.; Джейн, Д.Э.; Уоткинс, Дж.К. (1992). «Активация и десенсибилизация рецепторов AMPA/каината новыми производными Виллардиина». Журнал нейронауки . 12 (2): 595– 606. doi :10.1523/JNEUROSCI.12-02-00595.1992. PMC  6575614. PMID  1371315 .
  2. ^ Хокинс, Л.М.; Бивер, К.М.; Джейн, Д.Е.; Тейлор, П.М.; Сантер, Д.К.; Робертс, П.Дж. (1995). «Характеристика фармакологии и регионального распределения связывания (S)-3H-5-фторвиллардиина в мозге крысы». British Journal of Pharmacology . 116 (3): 2033– 9. doi :10.1111/j.1476-5381.1995.tb16408.x. PMC 1908955. PMID  8640342 . 
  3. ^ Ланн, ML; Ганакас, AM; Мерсер, LD; Лоуренс, AJ; Бирт, PM (1996). «Локализация и свойства AMPA-нечувствительных каинатных участков: авторадиография рецепторов и экспрессия генов в мозге крыс». Neuroscience Letters . 204 ( 1– 2): 121– 4. doi :10.1016/0304-3940(96)12335-1. PMID  8929993. S2CID  36885666.
  4. ^ Larm, JA; Cheung, NS; Beart, PM (1996). "(S)-5-фторвиллардиин-опосредованная нейротоксичность в культивируемых мышиных корковых нейронах происходит через AMPA и каинатные рецепторы". European Journal of Pharmacology . 314 ( 1– 2): 249– 54. doi : 10.1016/S0014-2999(96)00633-4. PMID  8957243.
  5. ^ Дженсен, Р. Дж. (1999). «Ответы направленно-избирательных ганглиозных клеток сетчатки на активацию рецепторов глутамата AMPA». Visual Neuroscience . 16 (2): 205–19 . doi :10.1017/s0952523899162023. PMID  10367956. S2CID  42955027.
  6. ^ Оливера, С.; Родригес-Итурральде, Д.; Хенли, Дж. М. (2001). «Региональная локализация и профиль развития вызванного ацетилхолинэстеразой увеличения связывания 3H-5-фторвиллардиина с рецепторами AMPA в мозге крысы». British Journal of Pharmacology . 133 (7): 1055– 62. doi : 10.1038/sj.bjp.0704167. PMC 1572873. PMID  11487516 . 
  7. ^ Кесслер, М; Араи, А.С. (2006). «Использование 3 H фторвиллардиина для изучения свойств аллостерических модуляторов рецептора AMPA». Brain Research . 1076 (1): 25– 41. doi :10.1016/j.brainres.2005.09.024. PMID  16256076. S2CID  28267484.
  8. ^ Клаассен, CD; Джон Барр Уоткинс (2010). "Токсичные агенты" (PDF) . Основы токсикологии Касарета и Доулла . США: McGraw-Hill Prof Med/Tech. стр. 374. ISBN 978-0-07-176651-7.
  9. ^ Атта-ур-Рахман (2000). "Интерференция алкалоидов" (PDF) . Биоактивные натуральные продукты (часть B), часть 2. Амстердам: Alsevier Science BV стр. 72. ISBN 9780080542010.
  10. ^ Патно, Д.К.; Майер, М.Л.; Джейн, Д.Э.; Уоткинс, Дж.К. (1 февраля 1992 г.). «Активация и десенсибилизация рецепторов AMPA/каината новыми производными виллардиина». Журнал нейронауки . 12 (2): 595–606 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.12-02-00595.1992 . PMC 6575614. PMID  1371315 . 
  11. ^ Larm, Jari A.; Cheung, Nam Sang; Beart, Philip M. (октябрь 1996 г.). «(S)-5-фторвиллардиин-опосредованная нейротоксичность в культивируемых мышиных корковых нейронах происходит через AMPA и каинатные рецепторы». European Journal of Pharmacology . 314 ( 1– 2): 249– 254. doi :10.1016/S0014-2999(96)00633-4. PMID  8957243.
  12. ^ Грессенс, Пьер; Спеддинг, Майкл; Гиглер, Габор; Кертеш, Сабольч; Вилла, Паскаль; Меджа, Фадия; Уильямсон, Тони; Капус, Габор; Левай, Дьёрдь; Сенаси, Габор; Баркочи, Йожеф; Харсинг, Ласло Г. (сентябрь 2005 г.). «Эффекты антагонистов рецепторов AMPA на моделях инсульта и нейродегенерации». Европейский журнал фармакологии . 519 ( 1–2 ): 58–67 . doi :10.1016/j.ejphar.2005.06.031. ПМИД  16112106.
  13. ^ Хокинс, Л.М.; Бивер, К.М.; Джейн, Д.Э.; Тейлор, П.М.; Сантер, Д.К.; Робертс, П.Дж. (октябрь 1995 г.). «Характеристика фармакологии и регионального распределения связывания (S)-[3H]-5-фторвиллардиина в мозге крысы». British Journal of Pharmacology . 116 (3): 2033– 2039. doi :10.1111/j.1476-5381.1995.tb16408.x. PMC 1908955 . PMID  8640342. 
  14. ^ Кесслер, Маркус; Араи, Эми С. (март 2006 г.). «Использование [3H]фторвиллардиина для изучения свойств аллостерических модуляторов рецептора AMPA». Brain Research . 1076 (1): 25– 41. doi :10.1016/j.brainres.2005.09.024. PMID  16256076. S2CID  28267484.
  15. ^ Джейн, Дэвид Э.; Ху, Кен; Камбой, Радж; Деверилл, Мишель; Бликман, Дэвид; Мандельзис, Аллан (октябрь 1997 г.). «Синтез аналогов виллардиина и 6-азавиллардиина: фармакологическая характеристика на клонированных гомомерных человеческих подтипах рецепторов AMPA и каината». Журнал медицинской химии . 40 (22): 3645– 3650. doi :10.1021/jm9702387. PMID  9357531.
  16. ^ Мартинес, Мадлен; Ахмед, Ахмед Х.; Лох, Адриенн П.; Освальд, Роберт Э. (5 июня 2014 г.). «Термодинамика и механизм взаимодействия частичных агонистов Виллардиина с рецептором глутамата: значение для разработки лекарств». Биохимия . 53 (23): 3790– 3795. doi : 10.1021/bi500511m . PMC 4215890. PMID  24850223 . 
  17. ^ Джейн, Дэвид Э.; Ху, Кен; Камбой, Радж; Деверилл, Мишель; Бликман, Дэвид; Мандельзис, Аллан (октябрь 1997 г.). «Синтез аналогов виллардиина и 6-азавиллардиина: фармакологическая характеристика на клонированных гомомерных человеческих подтипах рецепторов AMPA и каината». Журнал медицинской химии . 40 (22): 3645– 3650. doi :10.1021/jm9702387. PMID  9357531.
  18. ^ Dewar, JH; Shaw, G. (1962). "110. Пурины, пиримидины и имидазолы. Часть XVII. Синтез виллардиина". Журнал химического общества (резюме) : 583. doi :10.1039/JR9620000583.
  • MeSHName: 5-фторвиллардиин
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=5-Фторвиллардиин&oldid=1175943181"