Конотоксин
This article is missing information about genetic and architectural classification (ConoServer and PMC4278219). (April 2019) |
| Предшественник альфа-конотоксина | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 α-Конотоксин PnIB из C. pennaceus , дисульфидные связи показаны желтым цветом. Из базы данных Orientations of Proteins in Membranes Мичиганского университета , PDB : 1AKG . | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Токсин_8 | ||||||||
| Пфам | ПФ07365 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR009958 | ||||||||
| ПРОСИТ | PDOC60004 | ||||||||
| СКОП2 | 1mii / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| суперсемейство OPM | 148 | ||||||||
| белок ОПМ | 1кг | ||||||||
| |||||||||
| Омега-конотоксин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Схематическая диаграмма трехмерной структуры ω-конотоксина MVIIA ( зиконотида ). Дисульфидные связи показаны золотым цветом. Из PDB : 1DW5 . | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Конотоксин | ||||||||
| Пфам | ПФ02950 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR004214 | ||||||||
| СКОП2 | 2cco / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| суперсемейство OPM | 112 | ||||||||
| белок ОПМ | 1fyg | ||||||||
| |||||||||
Конотоксин — один из представителей группы нейротоксичных пептидов, выделенных из яда морской улитки -конуса рода Conus .
Конотоксины, которые представляют собой пептиды, состоящие из 10–30 аминокислотных остатков, обычно имеют одну или несколько дисульфидных связей . Конотоксины обладают различными механизмами действия, большинство из которых не были определены. Однако, по-видимому, многие из этих пептидов модулируют активность ионных каналов . [1] За последние несколько десятилетий конотоксины стали предметом фармакологического интереса. [2]
LD 50 конотоксина колеблется от 5 до 25 мкг/кг. [ 3] [4] [5]
Гипервариабельность
Конотоксины гипервариабельны даже в пределах одного вида. Они не действуют внутри организма, где они производятся ( эндогенно ), а действуют на другие организмы. [6] Поэтому гены конотоксинов испытывают меньший отбор против мутаций (таких как дупликация генов и несинонимичная замена ), и мутации остаются в геноме дольше, что дает больше времени для возникновения потенциально полезных новых функций. [7] Изменчивость компонентов конотоксинов снижает вероятность того, что организмы-жертвы разовьют резистентность; таким образом, улитки-конусы находятся под постоянным селективным давлением, чтобы поддерживать полиморфизм в этих генах, поскольку неспособность эволюционировать и адаптироваться приведет к вымиранию ( гипотеза Красной Королевы ). [8]
Дисульфидные связи
Типы конотоксинов также различаются по количеству и характеру дисульфидных связей. [9] Сеть дисульфидных связей, а также специфические аминокислоты в межцистеиновых петлях обеспечивают специфичность конотоксинов. [10]
Виды и биологическая активность
По состоянию на 2005 год было идентифицировано пять биологически активных конотоксинов. Каждый из пяти конотоксинов атакует разные цели:
- α-конотоксин ингибирует никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в нервах и мышцах . [11]
- δ-конотоксин ингибирует быструю инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов . [12]
- κ-конотоксин ингибирует калиевые каналы . [13]
- μ-конотоксин ингибирует потенциалзависимые натриевые каналы в мышцах. [14]
- ω-конотоксин ингибирует потенциалзависимые кальциевые каналы N-типа . [15] Поскольку потенциалзависимые кальциевые каналы N-типа связаны с алгезией (чувствительностью к боли ) в нервной системе, ω-конотоксин оказывает анальгезирующее действие: эффект ω-конотоксина M VII A в 100–1000 раз сильнее, чем у морфина . [16] Поэтому синтетическая версия ω-конотоксина M VII A нашла применение в качестве анальгетического препарата зиконотид (Приалт). [17]
Альфа
Альфа-конотоксины имеют два типа цистеиновых структур [18] и являются конкурентными антагонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Дельта, каппа и омега
Омега, дельта и каппа семейства конотоксинов имеют узел ноттина или ингибитора цистина . Узел ноттина представляет собой очень специальный дисульфид-через-дисульфидный узел, в котором дисульфидная связь III-VI пересекает макроцикл, образованный двумя другими дисульфидными связями (I-IV и II-V) и соединительными сегментами основной цепи, где I-VI указывает на шесть остатков цистеина, начинающихся с N-конца. Расположение цистеина одинаково для омега, дельта и каппа семейств, хотя омега-конотоксины являются блокаторами кальциевых каналов, тогда как дельта-конотоксины задерживают инактивацию натриевых каналов, а каппа-конотоксины являются блокаторами калиевых каналов. [9]
Му
| Мю-конотоксин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 структура раствора ЯМР токсина пиииа, ЯМР, 20 структур | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Мю-конотоксин | ||||||||
| Пфам | ПФ05374 | ||||||||
| Клан ПФАМ | CL0083 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR008036 | ||||||||
| СКОП2 | 1gib / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| суперсемейство OPM | 112 | ||||||||
| белок ОПМ | 1ag7 | ||||||||
| |||||||||
У мю-конотоксинов есть два типа цистеиновых схем, но ноттиновый каркас не наблюдается. [19] Мю-конотоксины нацелены на мышечно-специфические потенциалзависимые натриевые каналы, [9] и являются полезными зондами для исследования потенциалзависимых натриевых каналов возбудимых тканей. [19] [20] Мю-конотоксины нацелены на потенциалзависимые натриевые каналы, преимущественно скелетных мышц , [21] и являются полезными зондами для исследования потенциалзависимых натриевых каналов возбудимых тканей . [22]
Различные подтипы потенциалзависимых натриевых каналов обнаружены в различных тканях млекопитающих, например, в мышцах и мозге, и были проведены исследования для определения чувствительности и специфичности мю-конотоксинов для различных изоформ. [23]
Смотрите также
- Конолидин
- Контрифан , члены "конотоксина О2"
- Конантокины , также известные как «конотоксин В»
Ссылки
- ^ Terlau H, Olivera BM (2004). «Яды конусов: богатый источник новых пептидов, нацеленных на ионные каналы». Physiol. Rev. 84 ( 1): 41– 68. doi :10.1152/physrev.00020.2003. PMID 14715910.
- ^ Оливера Б.М., Тейхерт Р.В. (2007). «Разнообразие нейротоксичных пептидов конуса: модель для согласованного фармакологического открытия». Молекулярные вмешательства . 7 (5): 251– 60. doi :10.1124/mi.7.5.7. PMID 17932414.
- ^ "Архивная копия" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 2017-08-29 . Получено 2017-03-31 .
{{cite web}}: CS1 maint: archived copy as title (link) - ^ "Справочник по биологическим агентам - Конотоксин" (PDF) . Университет Эмори.
- ^ Бейкер, AL "Список токсинов ld50". PhycoKey .
- ^ Olivera BM, Watkins M, Bandyopadhyay P, Imperial JS, de la Cotera EP, Aguilar MB, Vera EL, Concepcion GP, Lluisma A (сентябрь 2012 г.). «Адаптивная радиация линий ядовитых морских улиток и ускоренная эволюция генов пептидов яда». Ann. NY Acad. Sci . 1267 (1): 61– 70. Bibcode : 2012NYASA1267...61O. doi : 10.1111/j.1749-6632.2012.06603.x. PMC 3488454. PMID 22954218 .
- ^ Wong ES, Belov K (март 2012). «Эволюция яда через дупликации генов». Gene . 496 (1): 1– 7. doi :10.1016/j.gene.2012.01.009. PMID 22285376.
- ^ Liow LH, Van Valen L, Stenseth NC (июль 2011 г.). «Красная королева: от популяций к таксонам и сообществам». Trends Ecol. Evol . 26 (7): 349–58 . Bibcode :2011TEcoE..26..349L. doi :10.1016/j.tree.2011.03.016. PMID 21511358.
- ^ abc Jones RM, McIntosh JM (2001). «Яд конуса — от случайных укусов до преднамеренной инъекции». Toxicon . 39 (10): 1447– 1451. Bibcode :2001Txcn...39.1447M. doi :10.1016/S0041-0101(01)00145-3. PMID 11478951.
- ^ Sato K, Kini RM, Gopalakrishnakone P, Balaji RA, Ohtake A, Seow KT, Bay BH (2000). «лямбда-конотоксины, новое семейство конотоксинов с уникальным дисульфидным паттерном и сворачиванием белка. Выделение и характеристика из яда Conus marmoreus». J. Biol. Chem . 275 (50): 39516– 39522. doi : 10.1074/jbc.M006354200 . PMID 10988292.
- ^ Nicke A, Wonnacott S, Lewis RJ (2004). «Альфа-конотоксины как инструменты для выяснения структуры и функции подтипов нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Eur. J. Biochem . 271 (12): 2305–2319 . doi : 10.1111/j.1432-1033.2004.04145.x . PMID 15182346.
- ^ Leipold E, Hansel A, Olivera BM, Terlau H, Heinemann SH (2005). «Молекулярное взаимодействие дельта-конотоксинов с потенциалзависимыми натриевыми каналами». FEBS Lett . 579 (18): 3881– 3884. Bibcode : 2005FEBSL.579.3881L. doi : 10.1016/j.febslet.2005.05.077 . PMID 15990094.
- ^ Shon KJ, Stocker M, Terlau H, Stühmer W, Jacobsen R, Walker C, Grilley M, Watkins M, Hillyard DR, Gray WR, Olivera BM (1998). "каппа-конотоксин PVIIA является пептидом, ингибирующим шейкерный канал K+". J. Biol. Chem . 273 (1): 33– 38. doi : 10.1074/jbc.273.1.33 . PMID 9417043.
- ^ Ли РА, Томаселли ГФ (2004). «Использование смертельных мю-конотоксинов в качестве зондов потенциалзависимых натриевых каналов». Toxicon . 44 (2): 117– 122. Bibcode :2004Txcn...44..117L. doi :10.1016/j.toxicon.2004.03.028. PMC 2698010 . PMID 15246758.
- ^ Nielsen KJ, Schroeder T, Lewis R (2000). «Структурно-активностные связи омега-конотоксинов в потенциал-чувствительных кальциевых каналах N-типа». J. Mol. Recogniz . 13 (2): 55– 70. doi :10.1002/(SICI)1099-1352(200003/04)13:2<55::AID-JMR488>3.0.CO;2-O. PMID 10822250. Архивировано из оригинала (аннотация) 2011-08-13.
- ^ Bowersox SS, Luther R (1998). «Фармакотерапевтический потенциал омега-конотоксина MVIIA (SNX-111), блокатора нейрональных кальциевых каналов N-типа, обнаруженного в яде Conus magus». Toxicon . 36 (11): 1651– 1658. Bibcode :1998Txcn...36.1651B. doi :10.1016/S0041-0101(98)00158-5. PMID 9792182.
- ^ Prommer E (2006). «Зиконотид: новый вариант лечения рефрактерной боли». Drugs Today . 42 (6): 369–78 . doi :10.1358/dot.2006.42.6.973534. PMID 16845440.
- ^ Gray WR, Olivera BM, Zafaralla GC, Ramilo CA, Yoshikami D, Nadasdi L, Hammerland LG, Kristipati R, Ramachandran J, Miljanich G (1992). "Новые альфа- и омега-конотоксины из яда Conus striatus". Биохимия . 31 (41): 11864– 11873. doi :10.1021/bi00156a009. PMID 1390774.
- ^ ab Nielsen KJ, Watson M, Adams DJ, Hammarström AK, Gage PW, Hill JM, Craik DJ, Thomas L, Adams D, Alewood PF, Lewis RJ (июль 2002 г.). "Структура раствора мю-конотоксина PIIIA, предпочтительного ингибитора персистентных тетродотоксин-чувствительных натриевых каналов" (PDF) . J. Biol. Chem . 277 (30): 27247– 55. doi : 10.1074/jbc.M201611200 . PMID 12006587.
- ^ Zeikus RD, Gray WR, Cruz LJ, Olivera BM, Kerr L, Moczydlowski E, Yoshikami D (1985). "Токсины Conus geographus, различающие нейрональные и мышечные натриевые каналы". J. Biol. Chem . 260 (16): 9280– 8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39364-X . PMID 2410412.
- ^ McIntosh JM, Jones RM (октябрь 2001 г.). «Конусный яд — от случайных укусов до преднамеренной инъекции». Toxicon . 39 (10): 1447– 51. Bibcode :2001Txcn...39.1447M. doi :10.1016/S0041-0101(01)00145-3. PMID 11478951.
- ^ Cruz LJ, Gray WR, Olivera BM, Zeikus RD, Kerr L, Yoshikami D, Moczydlowski E (август 1985 г.). «Токсины Conus geographus, различающие нейрональные и мышечные натриевые каналы». J. Biol. Chem . 260 (16): 9280– 8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39364-X . PMID 2410412.
- ^ Floresca CZ (2003). «Сравнение мю-конотоксинов с помощью анализов связывания [3H]сакситоксина в нейрональных и скелетных мышечных натриевых каналах». Toxicol Appl Pharmacol . 190 (2): 95– 101. doi :10.1016/s0041-008x(03)00153-4. PMID 12878039.
Внешние ссылки
- Конотоксины в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Короткий разговор Бальдомеро «Тото» Оливеры. «Конус пептиды».
- Kaas Q, Westermann JC, Halai R, Wang CK, Craik DJ. "ConoServer". Институт молекулярной биологии, Университет Квинсленда, Австралия . Получено 2009-06-02 .
База данных последовательностей и структур конопептидов
