Дефицит WNT4

Дефицит WNT4 — редкое генетическое заболевание, которое поражает женщин и приводит к недоразвитию, а иногда и отсутствию матки и влагалища . Дефицит WNT4 вызван мутациями гена WNT4 . Аномально высокий уровень андрогенов обнаруживается в крови и может инициировать и способствовать развитию мужских половых признаков. Это проявляется в виде роста волос на груди и лице по мужскому типу. У людей с этим генетическим дефектом развивается грудь, но не бывает менструаций. Синдром Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера — это родственный, но отдельный синдром. У некоторых женщин с первоначальным диагнозом MRKH позже был обнаружен дефицит WNT4. У большинства женщин с синдромом MRKH нет генетических мутаций гена WNT4. Неспособность начать менструальный цикл может быть начальным клиническим признаком дефицита WNT4. Дефицит WNT4 может вызвать значительные психологические проблемы, и рекомендуется консультирование. ^{[1] [2]}

Сообщения о случаях дефицита WNT4 немногочисленны и далеки друг от друга, что затрудняет оценку полного списка признаков и симптомов. Необходимо выявить больше случаев, чтобы достичь лучшего и всестороннего потенциального спектра связанных симптомов. ^[3] Однако из случаев, которые были выявлены и с учетом механизма действия, были симптомы, которые были охарактеризованы для объяснения дефицита WNT4.

• Отсутствие начала менструального цикла ( аменорея )
• Неопределенные гениталии (короткое влагалище , сильно недоразвитая/отсутствующая матка), но нормальные характеристики полового созревания, такие как развитие груди и лобковые волосы
• Бесплодный
• Трудности при попытке полового акта
• Боль во время полового акта
• Аномально высокий уровень андрогенов в крови ( гиперандрогения )
• Могут развиться угри и рост волос по мужскому типу, включая волосы на лице/груди ( гирсутизм ).
• Подверженность инфекциям мочевыводящих путей и/или камням в почках

Дефицит WNT4 — чрезвычайно редкое заболевание, которое поражает женщин. Точная причина до сих пор неизвестна из-за очень ограниченного количества представленных случаев во всем мире. Однако известно, что он вызван мутациями в гене WNT4. WNT4 — это секретируемый белок, который кодируется геном WNT4, который находится на хромосоме 1. [ ^4] Основная функция этого гена — способствовать развитию женского пола и подавлять развитие мужского пола. Ген WNT4 содержит инструкции по производству определенного белка, который отвечает за формирование женской репродуктивной системы , почек и нескольких гормонпродуцирующих желез.

Белок WNT4 важен для регуляции образования мюллеровых протоков , также известных как парамезонефрический проток, которые являются структурами в эмбрионе , которые в конечном итоге разовьются в матку , фаллопиевы трубы , шейку матки и верхнюю часть влагалища. Следовательно, этот белок необходим для развития яичников и развития ооцитов или женских яйцеклеток. ^[5]

Как уже говорилось, это расстройство может быть вызвано мутацией в гене из-за случайного спонтанного события, или оно может быть унаследовано как аутосомно-доминантный признак. Доминантные генетические расстройства возникают, когда для проявления его фенотипических качеств необходима только одна копия аномального гена . ^[3] Согласно законам нормальной генетики, аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей, и риск передачи гена от пораженного родителя будущему потомству составляет 50% независимо от пола потомства, учитывая его доминантные свойства. Однако в этом случае невозможно унаследовать ген от матери, поскольку они бесплодны, а значит, не могут иметь детей. До сих пор неизвестно, может ли эта мутация быть унаследована от отца или она вызвана новыми мутациями в гене. ^[6]

WNT4 — это секретируемый белок, который кодируется геном WNT4, который находится на хромосоме 1. ^[4] Исследователи обнаружили, что ген расположен на коротком плече (p) хромосомы 1, которое обозначается как (1p35). 1 обозначает номер хромосомы, p обозначает плечо, а 35 обозначает полосу, на которой мутация расположена на хромосоме. Точные функции белка гена WNT4 до конца не изучены, и необходимо провести больше исследований, чтобы определить основной механизм действия, который вызывает симптомы, связанные с этим заболеванием. ^[3]

Однако известно, что WNT4 — это секретируемая молекула, которая связывается с членами семейства рецепторов frizzled , что приводит к транскрипционной регуляции целевых генов. Frizzled — это семейство атипичных рецепторов, сопряженных с G-белком , которые служат рецепторами в сигнальном пути Wnt и других сигнальных путях. WNT4 вырабатывается в соматических клетках яичников и активирует ген Dax1, который, как известно, усугубляет ядерный рецепторный стероидогенный фактор1, что в конечном итоге будет ингибировать стероидогенные ферменты. WNT4 увеличивает экспрессию фоллистатина , что в конечном итоге ингибирует формирование антитестикулярного действия и поддерживает выживание зародышевых клеток яичников . ^[7]

Дефицит WNT4 присутствует при рождении, что означает, что он является врожденным , но может оставаться недиагностированным или неопределенным до подросткового возраста, когда начинается половое созревание у женщин . Начало менструального цикла у женщин начинается в годы полового созревания, однако первичная аменорея или отсутствие менструации могут быть тем, что заставило пациентку обратиться к врачу, и именно тогда начинается диагностика. Поскольку это состояние встречается крайне редко, диагноз дефицита WNT4 можно заподозрить только после проведения обширной клинической оценки, подробного изучения истории болезни пациента и выявления характерных симптомов. Эти симптомы включают в себя отсутствующую или недоразвитую матку и/или влагалище, возникающие в сочетании с нормальными наружными половыми органами . ^[3]

Специализированные методы визуализации, такие как УЗИ или магнитно-резонансная томография (МРТ), могут использоваться для получения изображений внутренних органов (матки, яичников и почек) для дальнейшего подтверждения дефицита WNT4. Кроме того, благодаря современной науке, молекулярно-генетический анализ может выявить любые мутации гена WNT4 для подтверждения этого диагноза. Кариотипирование может быть также проведено для исключения любых других состояний, поскольку оно исследует целостность хромосомы в образце клеток. У женщины с дефицитом WNT4 будет нормальный кариотип 46, XX, однако на этих хромосомах могут быть видны аномалии. ^[3]

Дефицит WNT4 иногда может быть неправильно диагностирован, поскольку существуют другие расстройства, которые вызывают очень похожие симптомы. Еще одно редкое расстройство известно как синдром Майера-Рокитанского-Кастера-Хаузера (MRKH). Говорят, что женщинам с дефицитом WNT4 был неправильно поставлен диагноз синдром MRKH из-за очень похожих признаков и симптомов, однако главное отличие заключается в том, что при синдроме MRKH в гене WNT4 нет мутации, хотя наблюдается недоразвитие матки/влагалища и аменорея при сохранении нормальной функции яичников. ^[3] Синдром MRKH, как правило, является первым поставленным диагнозом, но после обширного генетического тестирования и анализа изображений правильным диагнозом становится дефицит WNT4.

Кроме того, синдром полной нечувствительности к андрогенам является редким расстройством, при котором индивидуумы являются генетически мужчинами (46, XY), но они не реагируют на андрогены . Этот синдром демонстрирует интерсекс , поскольку фенотипически человек является женщиной и демонстрирует все внешние фенотипы женщины, но генетически является мужчиной, поскольку его кариотип обозначает 46, XY. ^[3]

Поскольку WNT4 является врожденным заболеванием и наследуется по аутосомно-доминантному типу, профилактики не существует. Поскольку одним из основных признаков дефицита WNT4 является отсутствие матки, зачатие не представляется возможным. Однако им могут быть доступны другие формы зачатия, поскольку у них есть функциональные яичники, но поскольку это заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, генетическое тестирование может быть предложено для предотвращения передачи гена.

Лечение, с другой стороны, все еще находится в разработке, учитывая, что зарегистрировано не так много случаев, и в этих случаях тяжесть диагноза различается. Однако, в целом, основываясь на том, что известно, лечение дефицита WNT4 направлено на конкретные симптомы, которые очевидны у каждого человека, то есть они возникают в каждом конкретном случае. Тем не менее, лечение потребует усилий от команды специалистов, таких как педиатры (учитывая, что диагноз поставлен в возрасте до 18 лет), терапевты , гинекологи , нефрологи , эндокринологи , пластические хирурги , урологи , психиатры и другие. ^[3]

• Консультирование
• Генетическое Тестирование
• Антибиотики для лечения рецидивирующих и частых ИМП
• Нехирургические методы, такие как вагинальные расширители, для увеличения глубины влагалища до нормальной длины. Это облегчит боль и трудности, связанные с половым актом.
  • Метод расширителя Франка — врач, а затем сама женщина применяют вагинальный расширитель на срок от 6 недель до нескольких месяцев, чтобы растянуть стенки влагалища и тем самым расширить их и потенциально удлинить.
• Пластическая хирургия
  • Вагинопластика — это операция по созданию искусственного влагалища.

Из-за того, насколько редко встречается это расстройство, данные о прогнозе пока не определены. Однако, исходя из того, что известно, женщина, у которой диагностирован дефицит WNT4, может иметь потенциал прожить долгую жизнь. Однако этот диагноз приводит к бесплодию , трудностям в половом акте, рецидиву камней в почках и т. д., что может означать, что сохранение хорошего качества жизни может быть затруднено. Поэтому трудности с принятием этого диагноза могут потребовать обширного консультирования и групповой терапии для того, чтобы принять и адаптироваться к другому образу жизни.

Дефицит WNT4 не имеет конкретных эпидемиологических доказательств из-за его редкой природы. Наиболее конкретные доказательства, которые были выявлены, находятся в руках генетики из-за его аутосомно-доминантного типа наследования и мутации, присутствующей на хромосоме 1. Однако нет никаких доказательств, показывающих благоприятность популяции, закономерности распространения, факторы риска, факторы окружающей среды и т. д.

Дефицит WNT4 является чрезвычайно редким генетическим заболеванием, и не так много исследований можно найти относительно самого заболевания. Однако знания, лежащие в основе гена и того, как он действует в организме, присутствуют, однако, при таком минимальном количестве случаев для сравнения, трудно развивать исследования этого заболевания. С другой стороны, будущая перспектива, которую следует рассмотреть в отношении гена WNT4, может быть использована для оценки таких состояний, как поликистозное заболевание/синдром яичников (СПКЯ), которое является очень распространенным заболеванием, поражающим многих женщин. СПКЯ также демонстрирует гиперандрогенные характеристики, и лучшая характеристика более мягкой формы WNT4 и его сигнальных путей в тканях яичников может помочь в дальнейшем объяснить его вклад в гиперандрогенные состояния, наблюдаемые у пациентов с СПКЯ. ^[2]

Исследования, касающиеся самого гена WNT4, находятся в разработке в отношении других состояний, которые вытекают из свойств, связанных с этим геном. При этом, хотя это расстройство встречается крайне редко, ген WNT4 очень широко используется в других биологических функциях. Например, в 2016 году группа исследователей изучала, как ген WNT4 опосредует сигнализацию эстрогенового рецептора и эндокринную резистентность в клеточных линиях инвазивной дольковой карциномы . Поскольку WNT4 является критической сигнальной молекулой в развитии молочной железы , регулируемой рецептором прогестерона , ее путь использовался в исследованиях рака молочной железы с целью модуляции эндокринного ответа при инвазивной дольковой карциноме. ^[8] Кроме того, ген WNT4 используется в исследованиях, касающихся функции почек. В 2013 году ДиРокко и др. опубликовали научную статью, касающуюся сигнализации WNT4 и бета-катенина в медуллярных фибробластах почек , и обнаружили, что экспрессия WNT4 при почечном фиброзе важна для процесса пролиферации. ^[9]