Хранилище РНК
Нетранслируемые молекулы РНК в цитоплазме эукариот
РНК-семейство
Хранилище РНК
Складка РНК, ассоциированной с хранилищем H. sapiens , предсказанная Mfold, ноябрь 2014 г. [1] [2] (См. также прогноз Rfam).
Идентификаторы
СимволСейф
РфамРФ00006
Другие данные
ДоменыЭукариоты
Структуры PDBПДБе

Многие эукариотические клетки содержат в цитоплазме крупные рибонуклеопротеиновые частицы, известные как своды . [3] Комплекс свода включает в себя главный белок свода ( MVP ), два второстепенных белка свода ( VPARP и TEP1 ) и множество небольших нетранслируемых молекул РНК, известных как РНК свода ( vRNAs , vtRNAs ), которые встречаются только у высших эукариот. Эти молекулы транскрибируются РНК-полимеразой III .

Учитывая связь с ядерной мембраной и расположением внутри клетки, считается, что своды играют роль во внутриклеточных и нуклеоцитоплазматических транспортных процессах. [4] Исследование с использованием криоэлектронной микроскопии определило, что vtRNAs находятся близко к концевым частям сводов. Такое расположение РНК указывает на то, что они могут взаимодействовать как с внутренней, так и с внешней частью частицы свода. [5] В целом, в настоящее время считается, что vtRNAs не играют структурной роли в белке свода, а скорее играют некую функциональную роль. [6] Однако, несмотря на то, что объем исследований vtRNA расширяется, до сих пор не сделано твердого вывода о точной функции.

История

Vault RNA была впервые идентифицирована как часть комплекса рибонуклеопротеина vault в 1986 году. [7] С момента первого открытия некодирующей РНК в середине 1960-х годов интерес к этой области был значительным. Плоды этого интереса стали очевидны в 1980-х годах во время ряда открытий некодирующих РНК, таких как рибосомальная РНК, snoRNA, Xist и vault RNA.

Ранние исследования 1990-х годов изучали специфику РНК хранилища и сосредоточились на сохранении гена у животных. До сих пор РНК хранилища были выделены из [8] людей , грызунов и лягушек-быков .

Белки хранилища, но не vtRNA, были также обнаружены у [9] морского ежа , Dictyostelium discoideum и Acanthamoeba .

Выражение

Было обнаружено, что своды высоко выражены у «высших» эукариот, в частности млекопитающих, амфибий и птиц, а также у «низших» эукариот, таких как Dictyostelium discoideum . Учитывая, что как структура, так и состав белка высококонсервативны среди этих видов, исследователи предполагают, что их функция имеет решающее значение для функционирования эукариотических клеток. [8]

vtRNA имеет длину от 86 до 141 основания в зависимости от вида. Хотя длина транскрипта остается в определенном диапазоне от вида к виду, уровень экспрессии может значительно меняться. Например, крысы и мыши экспрессируют одну vtRNA длиной 141 основание, тогда как лягушки-быки экспрессируют 2 vtRNA: одну длиной 89 оснований и другую 94. [8]

Исследование человеческой экспрессии vtRNA обнаружило четыре родственных vtRNA. В настоящее время идентифицированы и описаны только три; это: hvg1 (98 оснований), hvg2 (88 оснований) и hvg3 (88 оснований). Большая часть общей vtRNA была связана с типом hvg1. [4]

Несмотря на межвидовые различия в vtRNA, элементы промотора полимеразы III оказались высококонсервативными. Кроме того, все vtRNA, как предполагается, будут складываться в похожие структуры стебля-петли. [8]

Структура

Vault РНК имеют довольно небольшую длину, в диапазоне от 80 до 150 нуклеотидов. Их вторичные структуры имеют консервативные петли стебля, которые соединяют 5' и 3' концы молекулы, в дополнение к форме, похожей на ручку кастрюли. [10] [ проверка не удалась ] Существуют элементы промотора полимеразы III , box A и box B, из которых box A участвует в сохранении структурных особенностей, тогда как box B — нет.

Около 5% всей клеточной РНК хранилища переходит в органеллу хранилища, остальная часть остается свободно плавающей в клетке. [11]

Биологическое применение

Устойчивость к лекарственным препаратам

Vault RNAs, в сочетании с комплексом vault, были связаны с лекарственной устойчивостью. [12] Благодаря недавним открытиям было показано, что vault некодирующие RNAs производят малые vault RNAs через механизм DICER . Эти малые vault RNAs затем действуют аналогично miRNAs : [13] svRNA связывает белок argonaute и подавляет экспрессию CYP3A4 , фермента, участвующего в метаболизме лекарств . [14]

Рак

Одной из основных причин неудач лечения рака является устойчивость, которую раковые клетки развивают к химиотерапевтическим препаратам. Было показано, что vtRNAs играют роль в этом явлении из-за их взаимодействия с определенными химиотерапевтическими препаратами через специфические сайты связывания. Считается, что эти взаимодействия приводят к экспорту химических агентов, высвобождаемых химиотерапевтическими препаратами. [15]

Эти выводы основаны на результатах исследования, которое показало аномально высокие уровни экспрессии vtRNA в раковых клетках (полученных из клеточных линий глиобластомы, лейкемии и остеокарциномы), которые имели устойчивость к митоксантрону . Кроме того, то же исследование показало ослабленную экспрессию vtRNA, связанную с тем, что раковые клетки стали более восприимчивыми или чувствительными к митоксантрону. [15] Исследования как таковые предполагают, что vtRNA могут играть роль в блокировании попадания лекарств в их целевые участки.

Болезнь дефицита NSUN2

Было показано, что некодирующие РНК хранилища содержат множественные остатки цитозина , которые были метилированы белком NSUN2 . В клетках с дефицитом NSUN2 потеря метилирования цитозина-5 вызывает неправильную обработку в небольшие фрагменты РНК, которые в конечном итоге функционируют подобно микроРНК . В результате было высказано предположение, что нарушенная обработка РНК хранилища может способствовать появлению симптомов, которые проявляются при заболеваниях с дефицитом NSUN2 . [16]

Методы исследования

Хотя функция vault RNAs все еще относительно неизвестна, благодаря своей уникальной структуре эти молекулы стали полезными в разработке новых методов исследования. Одним из примеров этого является тот факт, что vtRNAs используются для оценки производительности инструмента для исследовательских запросов fragrep2. [ необходима цитата ]

Инструменты запросов используются для поиска областей схожих биологических последовательностей среди видов. Однако одна из проблем, с которой сталкиваются эти инструменты (например, наиболее известный BLAST ), заключается в том, что они с трудом идентифицируют последовательности, содержащие вставки и делеции. Эти сильно изменчивые структурные изменения приводят к тому, что инструмент обманывается и в его результатах появляются ошибки.

Fragrep2 пытается решить эту проблему, используя алгоритм на основе шаблона, который может сопоставлять или почти сопоставлять точные последовательности мотивов в желаемой молекуле. Чтобы помочь построить fragrep2, ученым нужна была тестовая молекула, и они обнаружили, что РНК хранилища идеальны. Причина в том, что РНК хранилища обычно имеют две очень хорошо сохраняющиеся последовательности, окруженные областями высокой изменчивости.

Этот инструмент важен не только потому, что он помог продвинуть исследования РНК хранилища, но и из-за других его применений в области РНК. РНК хранилища — не единственный тип РНК с этим типом полуконсервативной/высокоизменчивой структуры, другие известные РНК включают РНКазу P, РНКазу MRP, теломеразную РНК и 7SK РНК. [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "GenBank". 30 апреля 1998 г.
  2. ^ "Веб-сервер mfold". mfold.rna.albany.edu .
  3. ^ Standler, Peter F.; Chen, Julian J.-L.; Hackermuller, Jorg (2 июня 2009 г.). «Эволюция РНК Vault». Молекулярная биология и эволюция . 26 (9): 1975–1991 . doi : 10.1093/molbev/msp112 . PMID  19491402.
  4. ^ ab Zon, Arend van; Mossink, Marieke; Houtsmuller, Adriaan (1 февраля 2006 г.). «Подвижность свода частично зависит от микротрубочек, и свод может быть привлечен к ядерной оболочке». Experimental Cell Research . 312 (3): 245–255 . doi :10.1016/j.yexcr.2005.10.016. PMID  16310186.
  5. ^ Kong, Lawrence B; Siva, Amara C; Kickhoefer, Valerie A (20 марта 2000 г.). «Расположение РНК и моделирование домена повтора WD40 в хранилище». RNA . 6 (6): 890– 900. doi :10.1017/s1355838200000157. PMC 1369965 . PMID  10864046. 
  6. ^ Рим, Леонард. "Хранилища. Новые наночастицы". www.vaults.arc.ucla.edu . Исследовательская лаборатория вычислительных технологий.
  7. ^ Кедерша, Н. Л.; Рим, Л. Х. (1986-09-01). «Выделение и характеристика новой рибонуклеопротеиновой частицы: крупные структуры содержат один вид малой РНК». Журнал клеточной биологии . 103 (3): 699– 709. doi : 10.1083 /jcb.103.3.699. ISSN  0021-9525. PMC 2114306. PMID  2943744. 
  8. ^ abcd Макманус, Майкл. "Vault RNA". Лаборатория Макмануса .
  9. ^ Кикхофер, Валери; Сирлесс, Роберт; Кедерша, Нэнси (15 апреля 1993 г.). «Частицы рибонуклеопротеина Vault от крысы и лягушки-быка содержат родственную малую РНК, которая транскрибируется РНК-полимеразой III». Журнал биологической химии . 268 (11): 7868– 7873. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53038-6 . PMID  7681830.
  10. ^ Зон, Аренд ван; Моссинк, Марике; Шузестер, Матейн (5 октября 2001 г.). «Множественные РНК человеческого хранилища, экспрессия и связь с комплексом хранилища». Журнал биологической химии . 276 (40): 37715– 37721. doi : 10.1074/jbc.M106055200 . PMID  11479319.
  11. ^ Hahne, JC; Lampis, A; Valeri, N (февраль 2021 г.). «РНК Vault: скрытые жемчужины в регуляции РНК и белков». Cellular and Molecular Life Sciences . 78 (4): 1487– 1499. doi :10.1007/s00018-020-03675-9. PMC 7904556 . PMID  33063126. 
  12. ^ Констанце, Нанди; Мразек, Ян; Штойбер, Хериберт (15 мая 2009 г.). «Вызванная вирусом Эпштейна–Барр экспрессия новой человеческой РНК хранилища». Журнал молекулярной биологии . 388 (4): 776– 784. doi :10.1016/j.jmb.2009.03.031. PMID  19298825.
  13. ^ Persson H, Kvist A, Vallon-Christersson J, Medstrand P, Borg A, Rovira C (2009). «Некодирующая РНК множественной лекарственной устойчивости, связанной с частицей хранилища, кодирует множественные регуляторные малые РНК». Nat Cell Biol . 11 (10): 1268– 71. doi :10.1038/ncb1972. PMID  19749744. S2CID  23479631.
  14. ^ "Ген Энтреза: цитохром P450".
  15. ^ ab Gopinath, Subash; Wadhwa, Renu; Kumar, Penmetcha (ноябрь 2010 г.). «Экспрессия некодирующей РНК Vault в человеческих злокачественных клетках и ее значение в устойчивости к митоксантрону». Molecular Cancer Research . 8 (11): 1536– 46. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-10-0242 . PMID  20881010.
  16. ^ Хуссейн, Шобир; Саджини, Абдулрахим; Бланко, Сандра (25 июля 2013 г.). «NSun2-опосредованное метилирование цитозина-5 некодирующей РНК Vault определяет ее процессинг в регуляторные малые РНК». Cell Reports . 4 (2): 255– 261. doi :10.1016/j.celrep.2013.06.029. PMC 3730056 . PMID  23871666. 
  17. ^ Штадлер, Питер Ф. Прогнозирование генов РНК (PDF) .
Получено с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Vault_RNA&oldid=1268019849"