Фактор транскрипции II B
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens
ГТФ2Б
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGTF2B , TF2B, TFIIB, общий фактор транскрипции IIB
Внешние идентификаторыОМИМ : 189963; МГИ : 2385191; Гомологен : 1158; Генные карты : GTF2B; OMA :GTF2B — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2959

229906

Ансамбль

ENSG00000137947

ENSMUSG00000028271

UniProt

Q00403

Р62915

RefSeq (мРНК)

NM_001514

NM_145546

RefSeq (белок)

NP_001505

NP_663521

Местоположение (UCSC)Хр 1: 88.85 – 88.89 МбХр 3: 142.47 – 142.49 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Фактор транскрипции II B ( TFIIB ) является общим фактором транскрипции , который участвует в формировании комплекса преинициации РНК-полимеразы II (PIC) [5] и помогает стимулировать инициацию транскрипции . TFIIB локализуется в ядре и обеспечивает платформу для формирования PIC путем связывания и стабилизации комплекса ДНК-TBP ( TATA-связывающий белок ) и путем привлечения РНК-полимеразы II и других факторов транскрипции. Он кодируется геном TFIIB , [6] [7] и гомологичен архейному фактору транскрипции B и аналогичен бактериальным сигма-факторам . [8]

Структура

TFIIB представляет собой один полипептид массой 33 кДа, состоящий из 316 аминокислот . [9] TFIIB состоит из четырех функциональных областей: C-концевого основного домена; B-линкера; B-ридера и аминоконцевой цинковой ленты.

TFIIB осуществляет белок-белковые взаимодействия с субъединицей TATA-связывающего белка (TBP) фактора транскрипции IID , [10] [11] и субъединицей RPB1 РНК-полимеразы II . [11]

TFIIB осуществляет специфичные для последовательности взаимодействия белка с ДНК с элементом распознавания B (BRE), промоторным элементом, фланкирующим элемент TATA . [12] [13]

Механизм действия

Механизм действия TFIIB при формировании PIC и инициации транскрипции состоит из шести этапов: [14]

  1. РНК-полимераза II присоединяется к ДНК через ядро ​​TFIIB B и ленту B.
  2. РНК-полимераза II раскручивает ДНК с помощью линкера TFIIB B и считывателя B (образование открытого комплекса).
  3. РНК-полимераза II выбирает точку начала транскрипции с помощью считывателя TFIIB B.
  4. РНК-полимераза II образует первую фосфодиэфирную связь .
  5. РНК-полимераза II производит короткие абортивные транскрипты из-за столкновений между формирующейся РНК и считывающей петлей TFIIB B.
  6. Расширение зарождающейся РНК до 12–13 нуклеотидов приводит к выбросу TFIIB из-за дальнейших столкновений с TFIIB.

Взаимодействие с РНК-полимеразой II

Каждая из функциональных областей TFIIB взаимодействует с различными частями РНК-полимеразы II. Аминоконцевая лента B расположена на док-домене РНК-полимеразы II и простирается в щель по направлению к активному сайту. Продление ленты B — это считыватель B, который простирается через выходной туннель РНК к сайту связывания гибрида ДНК-РНК и к активному сайту . Линкер B — это область между считывателем B и ядром B, которая находится в щели РНК-полимеразы II и продолжается рулем направления и зажимом, пока не достигнет ядра C-конца B, которое находится над стенкой РНК-полимеразы II. [14] [15] Считыватель B и линкер B состоят из высококонсервативных остатков, которые расположены через туннель РНК-полимеразы II по направлению к активному сайту и обеспечивают прочное связывание, без этих ключевых остатков произошла бы диссоциация . Эти два домена, как также полагают, регулируют положение некоторых более гибких областей РНК-полимеразы II, чтобы обеспечить точное позиционирование ДНК и добавление новых NTP в зарождающуюся цепь РНК. [16] После связывания РНК-полимеразы II считыватель B и линкер B вызывают небольшое изменение положения выступающего домена РНК-полимеразы II, что позволяет существенному второму иону магния связываться в активном центре. [17] Он образует бета-слой и упорядоченную петлю, которая помогает обеспечить стабильность структуры при инициации транскрипции. [15]

Открытые и закрытые комплексы

Открытая и закрытая конформации относятся к состоянию ДНК и к тому, была ли матричная цепь отделена от не-матричной цепи в пределах PIC. Место, в котором ДНК открывается для формирования пузыря, находится над туннелем, который выстлан B-ядром, B-линкером и B-ридером, а также частями РНК-полимеразы II. B-линкер обнаружен непосредственно выровненным с точкой, в которой открывается ДНК [18] , а в открытом комплексе он находится между двумя цепями ДНК, что предполагает, что он играет роль в плавлении промотора, но не играет роли в каталитическом синтезе РНК. Хотя TFIIB сохраняет схожую структуру в обеих конформациях, некоторые внутримолекулярные взаимодействия между ядром и B-ридером нарушаются при открытии ДНК.

После расплавления ДНК инициатор транскрипции (Inr) должен быть расположен на ДНК, чтобы TSS мог быть идентифицирован РНК-полимеразой II и могла начаться транскрипция. Это делается путем пропускания ДНК через «шаблонный туннель», и ДНК сканируется, ищет Inr и помещает его в положение, которое гарантирует, что сайт начала транскрипции находится в правильном месте активным сайтом РНК-полимеразы. Считыватель B TFIIB находится в шаблонном туннеле и важен для определения местоположения Inr, мутации в считывателе B вызывают изменение TSS и, следовательно, неправильную транскрипцию [19] (хотя образование PIC и расплавление ДНК все еще имеют место). Дрожжи являются особенно хорошим примером такого выравнивания, поскольку мотив Inr дрожжей имеет строго консервативный остаток A в положении 28, а в модели открытого комплекса комплементарный остаток T может быть найден в спирали считывателя B. Когда этот остаток T мутирует, транскрипция была значительно менее эффективной, что подчеркивает роль считывателя B. [14]

Предполагается, что петля B-ридера стабилизирует NTP в активном центре и, благодаря своей гибкости, позволяет нуклеиновым кислотам оставаться в контакте во время раннего синтеза молекулы РНК (т.е. стабилизирует растущий гибрид РНК-ДНК).

Выпускать

Когда длина транскрипта РНК достигает 7 нуклеотидов, транскрипция входит в фазу удлинения, начало которой характеризуется схлопыванием пузырька ДНК и выбросом TFIIB. [14] Предполагается, что это происходит из-за того, что зарождающаяся РНК сталкивается со спиралью линкера B, когда ее длина составляет 6 оснований, а при дальнейшем удлинении до 12–13 оснований она будет сталкиваться с считывателем B и лентой B, что приведет к диссоциации. [17] Дуплекс ДНК также сталкивается с линкером B над рулем (из-за перематывания ДНК в двойную спираль).

Фосфорилирование

TFIIB фосфорилируется по серину 65, который находится в домене считывателя B. Без этого фосфорилирования инициация транскрипции не происходит. Было высказано предположение, что общий фактор транскрипции TFIIH может действовать как киназа для этого фосфорилирования, хотя для подтверждения этого необходимы дополнительные доказательства. Хотя TFIIB не перемещается с комплексом РНК-полимеразы II по ДНК во время элонгации, недавно было высказано предположение, что он играет роль в петлеобразовании гена, которое связывает промотор с терминатором гена. [20] Однако недавние исследования показали, что истощение TFIIB не является летальным для клеток, и уровни транскрипции не оказывают существенного влияния. [21] Это связано с тем, что более 90% промоторов млекопитающих не содержат последовательность BRE (элемент распознавания B) или TATA-бокса , которые необходимы для связывания TFIIB. В дополнение к этому, было показано, что уровни TFIIB колеблются в разных типах клеток и на разных этапах клеточного цикла , что подтверждает доказательства того, что он не требуется для всех транскрипций РНК-полимеразы II. Генное петлеобразование зависит от взаимодействия фосфорилированных остатков серина, обнаруженных на С-концевом домене РНК-полимеразы II, и факторов полиаденилирования. TFIIB необходим для взаимодействия промоторов с этими факторами полиаденилирования , такими как SSu72 и CstF-64 . Также было высказано предположение, что как образование генной петли, так и коллапс пузырька ДНК являются результатом фосфорилирования TFIIB; однако неясно, является ли это образование генной петли причиной или следствием инициации транскрипции.

Сходства в других транскрипционных комплексах

РНК-полимераза III использует очень похожий фактор на TFIIB, называемый Brf (фактор, связанный с TFIIB), который также содержит консервативную цинковую ленту и C-концевое ядро. Однако структура расходится в более гибкой области линкера, хотя Brf по-прежнему содержит высококонсервативные последовательности в тех же позициях, что и считыватель B и линкер B. Эти консервативные области, вероятно, выполняют схожие функции с доменами в TFIIB. РНК-полимераза I не использует фактор, аналогичный TFIIB; однако считается, что другой неизвестный фактор выполняет ту же функцию. [22] Прямого гомолога для TFIIB в бактериальных системах нет , но есть белки, которые связывают бактериальную полимеразу аналогичным образом без сходства последовательностей. В частности, бактериальный белок σ70 [14] содержит домены, которые связывают полимеразу в тех же точках, что и B-линкер, B-лента и B-ядро. Это особенно заметно в области σ3 и линкере области 4, которые могут стабилизировать ДНК в активном центре полимеразы. [23]

Клиническое значение

Противовирусная активность

Недавние исследования показали, что сниженные уровни TFIIB не влияют на уровни транскрипции внутри клеток, как полагают, это частично связано с тем, что более 90% промоторов млекопитающих не содержат BRE или TATA-бокс. Однако было показано, что TFIIB жизненно важен для транскрипции и регуляции вируса простого герпеса in vitro . Считается, что это связано со сходством TFIIB с циклином А. Для того чтобы пройти репликацию , вирусы часто останавливают прогрессирование клетки-хозяина через клеточный цикл , используя циклины и другие белки. Поскольку TFIIB имеет структуру, похожую на циклин А, было высказано предположение, что истощенные уровни TFIIB могут иметь противовирусные эффекты. [21]

Нейродегенерация

Исследования показали, что связывание TFIIB с TBP зависит от длины полиглутаминового тракта в TBP. Расширенные полиглутаминовые тракты, такие как те, которые обнаруживаются при нейродегенеративных заболеваниях, вызывают повышенное взаимодействие с TFIIB. [24] Считается, что это влияет на транскрипцию при этих заболеваниях, поскольку снижает доступность TFIIB для других промоторов в мозге , поскольку TFIIB вместо этого взаимодействует с расширенными полиглутаминовыми трактами.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000137947 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028271 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Левин, Бенджамин (2004). Гены VIII . Верхняя Сэддл-Ривер, Нью-Джерси: Pearson Prentice Hall. стр. 636–637. ISBN 0-13-144946-X.
  6. ^ Ha I, Lane WS, Reinberg D (август 1991). «Клонирование человеческого гена, кодирующего общий фактор инициации транскрипции IIB». Nature . 352 (6337): 689– 95. Bibcode :1991Natur.352..689H. doi :10.1038/352689a0. PMID  1876184. S2CID  4267950.
  7. ^ Heng HH, Xiao H, Shi XM, Greenblatt J, Tsui LC (январь 1994). «Гены, кодирующие общие факторы инициации транскрипции РНК-полимеразы II, рассеяны в геноме человека». Human Molecular Genetics . 3 (1): 61– 4. doi :10.1093/hmg/3.1.61. PMID  8162052.
  8. ^ Burton SP, Burton ZF (2014). «Загадка σ: бактериальные σ-факторы, архейный TFB и эукариотический TFIIB являются гомологами». Транскрипция . 5 (4): e967599. doi :10.4161/21541264.2014.967599. PMC 4581349 . PMID  25483602. 
  9. ^ Tubon TC, Tansey WP, Herr W (апрель 2004 г.). «Неконсервативная поверхность домена цинковой ленты TFIIB играет прямую роль в наборе РНК-полимеразы II». Molecular and Cellular Biology . 24 (7): 2863– 74. doi :10.1128/mcb.24.7.2863-2874.2004. PMC 371104 . PMID  15024075. 
  10. ^ Tang H, Sun X, Reinberg D, Ebright RH (февраль 1996 г.). «Взаимодействия белок-белок при инициации транскрипции эукариот: структура комплекса преинициации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (3): 1119– 24. Bibcode : 1996PNAS ...93.1119T. doi : 10.1073/pnas.93.3.1119 . PMC 40041. PMID  8577725. 
  11. ^ ab Bushnell DA, Westover KD, Davis RE, Kornberg RD (февраль 2004 г.). "Структурная основа транскрипции: сокристалл РНК-полимеразы II-TFIIB размером 4,5 ангстрема". Science . 303 (5660): 983– 8. Bibcode :2004Sci...303..983B. doi :10.1126/science.1090838. PMID  14963322. S2CID  36598301.
  12. ^ Lagrange T, Kapanidis AN, Tang H, Reinberg D, Ebright RH (январь 1998 г.). «Новый элемент основного промотора в транскрипции, зависящей от РНК-полимеразы II: связывание ДНК, специфичное для последовательности, фактором транскрипции IIB». Genes & Development . 12 (1): 34– 44. doi :10.1101/gad.12.1.34. PMC 316406 . PMID  9420329. 
  13. ^ Littlefield O, Korkhin Y, Sigler PB (ноябрь 1999). «Структурная основа для ориентированной сборки комплекса TBP/TFB/промотор». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (24): 13668– 73. Bibcode :1999PNAS...9613668L. doi : 10.1073/pnas.96.24.13668 . PMC 24122 . PMID  10570130. 
  14. ^ abcde Kostrewa D, Zeller ME, Armache KJ, Seizl M, Leike K, Thomm M, Cramer P (ноябрь 2009 г.). "Структура РНК-полимеразы II-TFIIB и механизм инициации транскрипции". Nature . 462 (7271): 323– 30. Bibcode :2009Natur.462..323K. doi :10.1038/nature08548. hdl : 11858/00-001M-0000-0015-8570-1 . PMID  19820686. S2CID  205218821.
  15. ^ ab Sainsbury S, Niesser J, Cramer P (январь 2013 г.). «Структура и функция комплекса первично транскрибирующей РНК-полимеразы II-TFIIB». Nature . 493 (7432): 437– 40. Bibcode :2013Natur.493..437S. doi :10.1038/nature11715. hdl : 11858/00-001M-0000-0015-3C83-A . PMID  23151482. S2CID  1711913.
  16. ^ Weinzierl RO, Wiesler SC (2011). «Раскрытие функций TFIIB». Транскрипция . 2 (6): 254– 7. doi :10.4161/trns.2.6.18076. PMC 3265785. PMID 22223047  . 
  17. ^ ab Grünberg S, Hahn S (декабрь 2013 г.). «Структурное понимание инициации транскрипции РНК-полимеразой II». Trends in Biochemical Sciences . 38 (12): 603– 11. doi : 10.1016 /j.tibs.2013.09.002. PMC 3843768. PMID  24120742. 
  18. ^ He Y, Fang J, Taatjes DJ, Nogales E (март 2013 г.). «Структурная визуализация ключевых шагов инициации транскрипции у человека». Nature . 495 (7442): 481– 6. Bibcode :2013Natur.495..481H. doi :10.1038/nature11991. PMC 3612373 . PMID  23446344. 
  19. ^ Ли ТИ, Янг РА (2000). «Транскрипция генов, кодирующих эукариотические белки». Annual Review of Genetics . 34 : 77–137 . doi :10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID  11092823.
  20. ^ Wang Y, Roberts SG (ноябрь 2010 г.). «Новые взгляды на роль TFIIB в инициации транскрипции». Транскрипция . 1 (3): 126– 129. doi :10.4161/trns.1.3.12900. PMC 3023571 . PMID  21326885. 
  21. ^ ab Гелев В., Заболотный Дж. М., Ланге М., Хиромура М., Ю С.В., Орландо Дж. С., Кушнир А., Хорикоши Н., Пакет Э., Бачваров Д., Шаффер П. А., Ушева А. (2014). «Новая парадигма функциональности транскрипционного фактора TFIIB». Научные отчеты . 4 : 3664. Бибкод : 2014NatSR...4E3664G. дои : 10.1038/srep03664. ПМЦ 3895905 . ПМИД  24441171. 
  22. ^ Hahn S (ноябрь 2009 г.). «Структурная биология: Новые начинания для транскрипции». Nature . 462 (7271): 292– 3. Bibcode :2009Natur.462..292H. doi :10.1038/462292a. PMID  19924201. S2CID  205051031.
  23. ^ Liu X, Bushnell DA, Kornberg RD (декабрь 2011 г.). «Замок и ключ к транскрипции: взаимодействие σ-ДНК». Cell . 147 (6): 1218– 9. doi : 10.1016/j.cell.2011.11.033 . PMID  22153066.
  24. ^ Фридман М.Дж., Шах АГ., Фанг ZH., Уорд Э.Г., Уоррен СТ., Ли С., Ли XJ. (декабрь 2007 г.). «Полиглутаминовый домен модулирует взаимодействие TBP-TFIIB: последствия для его нормальной функции и нейродегенерации». Nature Neuroscience . 10 (12): 1519–28 . doi :10.1038/nn2011. PMID  17994014. S2CID  8776470.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Транскрипционный_фактор_II_B&oldid=1236495834"