Тиливаллин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (6 S ,6a S )-4-Гидрокси-6-(1 H -индол-3-ил)-5,6,6a,7,8,9-гексагидропирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-11-он | |
| Другие имена Эпитиливаллин | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| ЧЭБИ |
|
| ChemSpider |
|
CID PubChem |
|
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С20Н19Н3О2 | |
| Молярная масса | 333,391 г·моль −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Тиливаллин — нерибосомальный энтеротоксин , первый природный пирролобензодиазепин (ПБД), связанный с заболеванием кишечника человека. [1] Предыдущие исследования показали, что ПБД тиливаллин, продуцируемый Klebsiella oxytoca, связан с патогенезом колита в животной модели антибиотикоассоциированного геморрагического колита (ААКК). [2] Поскольку кишечная бактерия K. oxytoca является частью кишечной микробиоты, а тиливаллин вызывает патогенез колита, важно понимать биосинтез и регуляцию активности тиливаллина. [1]
Биосинтез
Во-первых, 3-гидроксиантраниловая кислота (3HAA) биосинтезируется из ферментов AroX и 3-дегидрохинатсинтазы AroB, которые участвуют в синтезе хоризмата и необходимы для биосинтеза тиливаллина. [1] Затем хоризмат может быть преобразован AdsX в 2-амино-2-дезоксихоризмат (ADIC). [1] Из ADIC есть два пути получения 3HAA, один из которых, вероятнее всего, основан на биосинтезе феназина. [1] В этом пути ADIC преобразуется в транс- 2-дигидро-3-гидроксиантраниловую кислоту (DHAA) изохоризматом IcmX. [1] Затем следует окисление DHAA до 3HAA, катализируемое 2,3-дигидро-дигидроксибензоатдегидрогеназой DhbX. [1] Другой путь основан на биосинтезе томаймицина и включает в себя преобразование хоризмата в антраниловую кислоту, для чего требуются 2-амино-2-дезоксиизохоризматсинтаза (TomD) и антранилиатсинтаза (TomP). [1] Поскольку в геноме K. oxytoca отсутствует аннотированный ген TomP, этот путь вряд ли будет биосинтезировать 3HAA. [1] Более того, эксперименты по нокауту HmoX показали, что этот фермент не нужен для синтеза 3HAA. [1] После биосинтеза 3HAA он активируется с образованием 3HAA-CoA. [1] Впоследствии 3HAA-CoA связывается с специфичными для тиливаллина нерибосомальными пептидсинтазами NspA/ThdA. [1] L-пролин также активируется до своей формы CoA и связывается с специфичной для тиливаллина нерибосомальной пептидсинтазой NpsB. [1] Затем происходит перенос ацила через -NH пролина, атакующего карбонил фрагмента CoA 3HAA, что приводит к образованию амидной связи на домене T 2 NpsB. [1] После этого происходит восстановительное высвобождение с использованием NADPH для получения открытого N -ацилпролиналя ( 6 ), который является конечным продуктом ферментативного синтеза. [1] После того, как соединение 6 биосинтезировано, это приводит либо к тилимицину ( 2 ), либо к кулдесацину ( 3 ) посредством двух различных спонтанных замыканий кольца. [1] Тилимицин ( 2 ) может быть далее преобразован в тиливаллин ( 1 ) путем отщепления молекулы воды с последующей нуклеофильной атакой свободного индола, который высвобождается бактериальной триптофаназой (TnaA) после ферментативного расщепления L-триптофана. [1]
Приложения
Антибиотик-ассоциированный геморрагический колит — это заболевание, возникающее в результате лечения пациентов антибиотиками, такими как пенициллины , хинолоны и цефалоспорины. [3] AAHC вызывает дисбактериоз с внезапным началом кровавой диареи и спазмами в животе. [2] Причина AAHC неизвестна, однако было предложено несколько механизмов, таких как аллергическая реакция, ишемия слизистой оболочки и инфицирование Klebsiella oxytoca . [3] Было показано, что у некоторых пациентов чрезмерный рост Klebsiella oxytoca приводит к AAHC из-за продукции токсина тиливаллина. [2] Более конкретно, тиливаллин вызвал апоптоз в культивируемых человеческих клетках in vivo и нарушил эпителиальную барьерную функцию, что согласуется с колитом, наблюдаемым при AAHC у человека. [2] Другое исследование предоставило отчетливый молекулярный механизм энтеротоксичности тиливаллина при AAHC, который показал, что тиливаллин связывается с тубулином и стабилизирует микротрубочки, что приводит к остановке митоза. [4] Таким образом, понимание механизма того, как тиливаллин управляет AAHC, определяет его как допустимую цель для диагностики, профилактики и лечения колита. [2]
Ссылки
- ^ abcdefghijklmnopqrs Дорниш, Элизабет; Плетц, Якоб; Глабонжат, Рональд А.; Мартин, Флориан; Лембахер-Фадум, Кристиан; Негер, Маргит; Хёгенауэр, Кристоф; Франческони, Кевин; Крутил, Вольфганг; Цангер, Клаус; Брейнбауэр, Рольф (13 ноября 2017 г.). «Биосинтез энтеротоксичного пирролобензодиазепина-натурстова тиливаллина». Ангеванде Хеми . 129 (46): 14948–14952 . Бибкод : 2017AngCh.12914948D. дои : 10.1002/ange.201707737 .
- ^ abcde Шнедиц, Георг; Рентнер, Яна; Ройер, Сандро; Плетц, Якоб; Херцог, Катрин А.Т.; Бюкер, Роланд; Троегер, Ханно; Шильд, Стефан; Вебер, Хансйорг; Брейнбауэр, Рольф; Горкевич, Грегор (9 сентября 2014 г.). «Энтеротоксичность нерибосомального пептида вызывает колит, связанный с антибиотиками». Труды Национальной академии наук . 111 (36): 13181–13186 . Бибкод : 2014PNAS..11113181S. дои : 10.1073/pnas.1403274111 . ISSN 0027-8424. ПМК 4246982 . PMID 25157164.
- ^ аб Хёгенауэр, Кристоф; Лангнер, Корд; Бойблер, Экхард; Липпе, Ирмгард Т.; Шичо, Рудольф; Горкевич, Грегор; Краузе, Роберт; Герстграссер, Николас; Крейс, Гюнтер Дж.; Хинтерляйтнер, Томас А. (07 декабря 2006 г.). «Klebsiella oxytoca как возбудитель антибиотикоассоциированного геморрагического колита». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (23): 2418–2426 . doi : 10.1056/NEJMoa054765 . ISSN 0028-4793. ПМИД 17151365.
- ^ Унтерхаузер, Катрин; Пёльтль, Лиза; Шнедиц, Георг; Кинесбергер, Сабина; Глабонжат, Рональд А.; Китсера, Максим; Плетц, Якоб; Джоза-Прадо, Фернандо; Дорниш, Элизабет; Лембахер-Фадум, Кристиан; Ройер, Сандро (2019-02-26). «Энтеротоксины Klebsiella oxytoca тилимицин и тиливаллин обладают различной активностью, повреждающей ДНК хозяина и стабилизирующей микротрубочки». Труды Национальной академии наук . 116 (9): 3774– 3783. Bibcode : 2019PNAS..116.3774U. doi : 10.1073/pnas.1819154116 . ISSN 0027-8424. PMC 6397511. PMID 30808763 .
