Смерть без тимина

Смерть без тимина — это явление, при котором бактерии, дрожжи и клетки млекопитающих подвергаются клеточной смерти , когда они испытывают недостаток тимидинтрифосфата (dTTP), необходимого предшественника репликации ДНК . ^[1] Это явление лежит в основе механизма действия нескольких антибактериальных , противомалярийных и противораковых средств, таких как триметоприм , сульфаметоксазол , метотрексат и фторурацил . ^{[1] [2] [3]}

Впервые это явление было описано в 1954 году Хейзел Д. Барнер и Сеймуром С. Коэном в Escherichia coli, когда мутанты бактерий, которым требовался тимин, теряли жизнеспособность при выращивании в среде, не содержащей тимина, но содержащей другие необходимые питательные вещества. ^{[4] [5]} Впоследствии это открытие привело к разработке теорий, объясняющих механизм действия нескольких аналогов пиримидина , нацеленных на метаболизм тимина в бактериях и опухолевых клетках. ^{[5] [6]} Это явление обычно приписывалось «несбалансированному росту», при котором клетки продолжали фундаментальные процессы транскрипции РНК , синтеза белка и метаболизма при отсутствии репликации ДНК. ^[7] Однако голодание питательных веществ обычно не убивает клетки в той степени, которая наблюдается в клетках, в которых отсутствует тимин. Молекулярный механизм смерти без тимина остается неизвестным; ^[1] во время смерти без тимина наблюдались разрывы ДНК, что могло бы объяснить убийство. ^{[8] [9]} Возможные пути, связанные с механизмом уничтожения, включают: инициацию репликации, ^{[8] [10]} разрыв текущих репликационных вилок, ^[11] бесполезную репарацию ДНК, ^[9] разрушение точки начала репликации, ^[12] и модуль зависимости. ^[13]