Тромборегуляция

Тромборегуляция — это ряд механизмов, посредством которых регулируется первичный сгусток. Эти механизмы включают конкурентное ингибирование или отрицательную обратную связь. Он включает первичный гемостаз , который является процессом того, как тромбоциты крови прилипают к эндотелию поврежденного кровеносного сосуда. [1] [2] Агрегация тромбоцитов имеет основополагающее значение для восстановления сосудистых повреждений и начала образования тромба. Устранение сгустков также является частью тромборегуляции. Неудача в регуляции тромбоцитов может вызвать кровотечение или тромбоз. Вещества, называемые тромборегуляторами, контролируют каждую часть этих событий. [3]

Первичные индукторы гемостаза

Одной из основных функций тромборегуляции является контроль первичного гемостаза , который является процессом агрегации тромбоцитов. Некоторые тромборегуляторы усиливают агрегацию тромбоцитов, а некоторые другие ингибируют этот процесс. Агрегация тромбоцитов играет решающую роль в генезе образующегося тромба . Адгезия должна оставаться локальной, но агрегация тромбоцитов должна расти экспоненциально, чтобы сформировать тромбоцитарный тромб и предотвратить потерю крови. Факторы агрегации тромбоцитов являются регуляторами, которые усиливают адгезию и стимулируют тромбоциты секретировать свои гранулы. Было показано, что коллаген, подвергающийся воздействию после повреждения эндотелиального покрытия сосуда, играет роль агониста в адгезии тромбоцитов и ее активации. Связывание тромбоцитов с субэндотелиальным коллагеном стимулирует секрецию АДФ , TXA2 и серотонина , присутствующих в гранулах тромбоцитов. [4]

АДФ-зависимая агрегация опосредуется двумя рецепторами: пуринергическим P2Y1 , связанным с Gαq, опосредует форму в структуре тромбоцитов и запускает процесс агрегации. [5] Тромбоксан А2 (TX2) имеет положительную обратную связь в активации тромбоцитов. Он вырабатывается путем оксигенации арахидоновой кислоты двумя ферментами: циклоксигеназой и тромбоксан А2-синтазой. Эффекты TX2 опосредуются рецепторами, связанными с G-белком, подтипами TPα и TPβ. Оба рецептора опосредуют стимуляцию фосфолипазы C, вызывая повышение внутриклеточных уровней инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерина . Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает повышение концентрации Ca2+, а высвобождение диацилглицерина активирует PKC . TPα стимулирует уровни цАМФ, тогда как TPβ ингибирует уровень внутриклеточного цАМФ. [6] Серотонин, 5-HT, является амином, синтезируемым в кишечнике, и он высвобождается в кровоток после активации пресинаптических нейронов или стимуляции энтерохромаффинных клеток . Позже он секвестрируется тромбоцитами с помощью чувствительных к антидепрессантам 5-HT транспортеров (SERT) и в гранулах тромбоцитов с помощью везикулярного моноаминового транспортера (VMAT). После секреции 5-HT усиливает действие протромботических агентов путем связывания с рецепторами 5-HT2 [7]

Первичные ингибиторы гемостаза

Тромборегуляция также отвечает за регулирование процесса устранения сгустка, называемого первичным ингибированием гемостаза. Эти ингибиторы представляют собой вещества, которые предотвращают образование сгустка, предотвращая адгезию тромбоцитов. Ингибирование тромбоцитов важно для предотвращения тромботических эпизодов или образования сгустка крови и, следовательно, предотвращения сердечных приступов и инсультов. Некоторые первичные ингибиторы гемостаза — это цАМФ, простациклин, ПГЕ1 и кистрин. цАМФ, циклический аденозинмонофосфат , фосфорилируют мессенджеры через протеинкиназу А (ПКА). Эти сигнальные элементы включают тромбоксан А2 , рецептор типа α, фосфолипазу Cβ3 и рецепторы IP3. Сигнализация в тромбоцитах очень чувствительна к уровням цАМФ. [8] [9] Оксид азота (NO) стимулирует выработку цГМФ и, следовательно, активацию цГМФ-зависимой протеинкиназы (G-киназы). Эта киназа ингибирует сигнализацию Gαq-фосфолипазы C-инозитол 1,4,5-трифосфата и мобилизацию кальция внутри клетки для тромбоксана A2. [10] PGI2, простациклин , связывается с рецепторами IP, которые катализируют образование цАМФ. Этот процесс опосредован через GTP-связывающий белок Gs и аденилатциклазу . PGE1 связывается с рецепторами IP. Рецепторы IP связываются с ионофорами , которые индуцируют секрецию АДФ и серотонина. PGE1 ингибирует секрецию факторов, которые стимулируют агрегацию тромбоцитов путем конкурентного ингибирования. [11] [12] Кистрин является белковым ингибитором агрегации тромбоцитов. Он принадлежит к гомологичному семейству антагонистов гликопротеина IIb-IIa. У кистрина есть сайт адгезии, который связывается с GP IIb-IIIa. [13]

Ссылки

  1. ^ Маркус, Аарон; Сафье, Ленор (апрель 1993 г.). «Тромборегуляция: многоклеточная модуляция реактивности тромбоцитов при гемостазе и тромбозе». Журнал FASEB . 7 (6): 516–522. doi : 10.1096/fasebj.7.6.8472890 . PMID  8472890. S2CID  43022341.
  2. ^ Руис Аргуэльес, Гильермо Х. (2009). Fundamentos de Hematologia (на испанском языке) (4-е изд.). Редакционная медика Панамерикана.
  3. ^ Брасс, Лоуренс (сентябрь 2003 г.). «Тромбин и активация тромбоцитов». Chest . 125 (3 Suppl): 18S–25S. doi :10.1378/chest.124.3_suppl.18S. PMID  12970120.
  4. ^ Фьюри, Брюс; Барбара, Фьюри (декабрь 2005 г.). «Образование тромба in vivo». Журнал клинических исследований . 115 (12): 3355–3362. doi :10.1172/jci26987. PMC 1297262. PMID  16322780 . 
  5. ^ Маркус, Аарон; Сафье, Ленор (апрель 1993 г.). «Тромборегуляция: многоклеточная модуляция реактивности тромбоцитов при гемостазе и тромбозе». Журнал FASEB . 7 (6): 516–522. doi : 10.1096/fasebj.7.6.8472890 . PMID  8472890. S2CID  43022341.
  6. ^ Маркус, Аарон; Сафье, Ленор (апрель 1993 г.). «Тромборегуляция: многоклеточная модуляция реактивности тромбоцитов при гемостазе и тромбозе». Журнал FASEB . 7 (6): 516–522. doi : 10.1096/fasebj.7.6.8472890 . PMID  8472890. S2CID  43022341.
  7. ^ Руис Аргуэльес, Гильермо Х. (2009). Fundamentos de Hematologia (на испанском языке) (4-е изд.). Редакционная медика Панамерикана.
  8. ^ Морис, Д. Х.; Хаслам, Р. Дж. (май 1990 г.). «Молекулярная основа синергического ингибирования функции тромбоцитов нитровазодилататорами и активаторами аденилатциклазы: ингибирование распада циклического АМФ циклическим ГМФ». Молекулярная фармакология . 37 (5): 671–681. PMID  2160060.
  9. ^ Siess, Wolfgang; Eduardo, Lapetina (1990). «Функциональная связь между циклическим АМФ-зависимым фосфорилированием белка и ингибированием тромбоцитов». Biochemical Journal . 271 (3): 815–819. doi :10.1042/bj2710815. PMC 1149637. PMID  1700902 . 
  10. ^ Ван, Гуанд-Ронг; Ян, Чжу; Халушка, Перри; Линкольн, Томас; Мендельшон, Майкл (1998). «Механизм ингибирования тромбоцитов оксидом азота: фосфорилирование тромбоксана in vivo циклической ГМФ-зависимой протеинкиназой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (9): 4888–4893. doi : 10.1073/pnas.95.9.4888 . PMC 20183. PMID  9560198 . 
  11. ^ Iyú, David; Jüttner, Madlen; Glenn, Jackie R.; White, Ann E.; Johnson, Andrew J.; Fox, Susan C.; Heptinstall, Stan (2011). «PGE1 и PGE2 изменяют функцию тромбоцитов через различные простаноидные рецепторы». Простагландины и другие липидные медиаторы . 94 (1–2): 9–16. doi :10.1016/j.prostaglandins.2010.11.001. PMID  21095237.
  12. ^ Fenstein, MB; Fraser, C (1975). «Секреция и агрегация тромбоцитов человека, индуцированные кальциевыми ионофорами. Ингибирование PGE1 и дибутирилциклическим AMP». Журнал общей физиологии . 66 (5): 561–581. CiteSeerX 10.1.1.283.2493 . doi :10.1085/jgp.66.5.561. PMC 2226221. PMID  172596 .  
  13. ^ Adler, M; Lazaurs, RA; MS, Dennis; G, Wagner (июль 1991 г.). «Структура раствора кистрина, мощного ингибитора агрегации тромбоцитов антагониста GP IIb-IIa». Science . 253 (5018): 445–448. doi :10.1126/science.1862345. PMID  1862345.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Тромборегуляция&oldid=1216232153"