Тромбопоэтин
| ТХПО | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | THPO , MGDF, MKCSF, ML, MPLLG, THCYT1, TPO, тромбопоэтин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 600044; МГИ : 101875; Гомологен : 398; GeneCards : THPO; OMA :THPO – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Тромбопоэтин (THPO), также известный как фактор роста и развития мегакариоцитов (MGDF), представляет собой белок , который у человека кодируется геном THPO .
Тромбопоэтин — это гликопротеиновый гормон, вырабатываемый печенью и почками , который регулирует выработку тромбоцитов . Он стимулирует выработку и дифференциацию мегакариоцитов , клеток костного мозга, которые отпочковываются от большого количества тромбоцитов . [5]
Мегакариоцитопоэз — это процесс клеточного развития, который приводит к образованию тромбоцитов. Белок, кодируемый этим геном, является гуморальным фактором роста, необходимым для пролиферации и созревания мегакариоцитов , а также для тромбопоэза. Этот белок является лигандом для MLP/C_MPL, продукта онкогена вируса миелопролиферативного лейкоза. [6]
Генетика
Ген тромбопоэтина расположен на длинном плече хромосомы 3 (q26.3-27). Аномалии в этом гене встречаются при некоторых наследственных формах тромбоцитоза (высокое количество тромбоцитов) и в некоторых случаях лейкемии . Первые 155 аминокислот белка имеют гомологию с эритропоэтином . [7]
Функция и регулирование
Тромбопоэтин вырабатывается в печени как паренхиматозными клетками, так и синусоидальными эндотелиальными клетками, а также в почках клетками проксимальных извитых канальцев. Небольшие количества также вырабатываются поперечно-полосатыми мышцами и стромальными клетками костного мозга. [5] В печени его выработка усиливается интерлейкином 6 (ИЛ-6). [5] Однако печень и почки являются основными местами выработки тромбопоэтина.
Тромбопоэтин регулирует дифференциацию мегакариоцитов и тромбоцитов , но исследования по удалению рецептора тромбопоэтина показывают, что его влияние на кроветворение более многогранно. [5]
Его отрицательная обратная связь отличается от обратной связи большинства гормонов в эндокринологии : эффектор напрямую регулирует гормон. Тромбопоэтин связан с поверхностью тромбоцитов и мегакариоцитов с помощью рецептора mpl ( CD 110 ). Внутри тромбоцитов он разрушается, в то время как внутри мегакариоцитов он дает сигнал об их созревании и, следовательно, большем производстве тромбоцитов. Связывание гормона с этими клетками, таким образом, снижает дальнейшее воздействие гормона на мегакариоциты. [5] Таким образом, повышение и понижение концентрации тромбоцитов и мегакариоцитов регулируют уровни тромбопоэтина. Низкие тромбоциты и мегакариоциты приводят к более высокой степени воздействия тромбопоэтина на недифференцированные клетки костного мозга, что приводит к дифференциации в мегакариоциты и дальнейшему созреванию этих клеток. С другой стороны, высокие концентрации тромбоцитов и мегакариоцитов приводят к большему разрушению тромбопоэтина и, таким образом, меньшей доступности тромбопоэтина для костного мозга.
TPO, как и EPO , играет роль в развитии мозга. Он способствует апоптозу вновь образованных нейронов, эффекту, противодействующему EPO и нейротрофинам . [8]
Терапевтическое использование
Несмотря на многочисленные испытания, тромбопоэтин не оказался полезным терапевтически. Теоретические применения включают получение тромбоцитов для донорства, [9] и восстановление количества тромбоцитов после миелосупрессивной химиотерапии . [5]
Испытания модифицированной рекомбинантной формы, фактора роста и дифференцировки мегакариоцитов (MGDF), были остановлены, когда у здоровых добровольцев выработались аутоантитела к эндогенному тромбопоэтину, а затем развилась тромбоцитопения. [10] Вместо этого используются ромиплостим и элтромбопаг , структурно различные соединения, которые стимулируют один и тот же путь. [11]
Исследуется четырехвалентный пептидный аналог, а также несколько низкомолекулярных агентов [5] и несколько непептидных лигандов c-Mpl , которые действуют как аналоги тромбопоэтина. [12] [13]
Открытие
Тромбопоэтин был клонирован пятью независимыми группами в 1994 году. До его идентификации его функция предполагалась в течение 30 лет как связанная с рецептором клеточной поверхности c-Mpl , а в более старых публикациях тромбопоэтин описывается как лиганд c-Mpl (агент, который связывается с молекулой c-Mpl). Тромбопоэтин является одним из гемопоэтических цитокинов I класса. [5]
Смотрите также
Ссылки
- ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000090534 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022847 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ abcdefgh Каушанский К (май 2006). «Линейно-специфические гемопоэтические факторы роста». The New England Journal of Medicine . 354 (19): 2034–45. doi :10.1056/NEJMra052706. PMID 16687716.
- ^ "Ген Энтреза: тромбопоэтин THPO (лиганд онкогена вируса миелопролиферативного лейкоза, фактор роста и развития мегакариоцитов)".
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 600044
- ^ Ehrenreich H, Hasselblatt M, Knerlich F, von Ahsen N, Jacob S, Sperling S, et al. (Январь 2005). "Гемопоэтический фактор роста, тромбопоэтин, играет проапоптотическую роль в мозге". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (3): 862–7. Bibcode : 2005PNAS..102..862E. doi : 10.1073/pnas.0406008102 . PMC 545528. PMID 15642952 .
- ^ Kuter DJ, Goodnough LT, Romo J, DiPersio J, Peterson R, Tomita D и др. (сентябрь 2001 г.). «Терромиопоэтиновая терапия увеличивает выход тромбоцитов у здоровых доноров тромбоцитов». Blood . 98 (5): 1339–45. doi : 10.1182/blood.V98.5.1339 . PMID 11520780. S2CID 12119556.
- ^ Li J, Yang C, Xia Y, Bertino A, Glaspy J, Roberts M, Kuter DJ (декабрь 2001 г.). «Тромбоцитопения, вызванная выработкой антител к тромбопоэтину». Blood . 98 (12): 3241–8. doi : 10.1182/blood.V98.12.3241 . PMID 11719360.
- ^ Имбах П., Кроутер М. (август 2011 г.). «Агонисты рецепторов тромбопоэтина при первичной иммунной тромбоцитопении». The New England Journal of Medicine . 365 (8): 734–41. doi :10.1056/NEJMct1014202. PMID 21864167.
- ^ Накамура Т., Миякава Ю., Миямура А., Ямане А., Сузуки Х., Ито М. и др. (июнь 2006 г.). «Новый непептидильный активатор c-Mpl человека стимулирует мегакариопоэз и тромбопоэз человека». Кровь . 107 (11): 4300–7. дои : 10.1182/кровь-2005-11-4433 . ПМИД 16484588.
- ^ Jenkins JM, Williams D, Deng Y, Uhl J, Kitchen V, Collins D, Erickson-Miller CL (июнь 2007 г.). «Фаза 1 клинического исследования элтромбопага, перорального непептидного агониста рецепторов тромбопоэтина». Blood . 109 (11): 4739–41. doi : 10.1182/blood-2006-11-057968 . PMID 17327409.
Дальнейшее чтение
- Hitchcock IS, Kaushansky K (апрель 2014). «Тромбопоэтин от начала до конца». British Journal of Haematology . 165 (2): 259–68. doi : 10.1111/bjh.12772 . PMID 24499199. S2CID 39360961.
- Wörmann B (октябрь 2013 г.). «Клинические показания для тромбопоэтина и агонистов рецепторов тромбопоэтина». Transfusion Medicine and Hemotherapy . 40 (5): 319–25. doi :10.1159/000355006. PMC 3822275. PMID 24273485 .
- Kuter DJ (июль 2013 г.). «Биология тромбопоэтина и агонистов рецепторов тромбопоэтина». Международный журнал гематологии . 98 (1): 10–23. doi : 10.1007/s12185-013-1382-0 . PMID 23821332.
- Lupia E, Goffi A, Bosco O, Montrucchio G (2012). "Тромбопоэтин как биомаркер и медиатор сердечно-сосудистых повреждений при критических заболеваниях". Медиаторы воспаления . 2012 : 390892. doi : 10.1155/2012/390892 . PMC 3337636. PMID 22577249 .
- Liebman HA, Pullarkat V (2011). «Диагностика и лечение иммунной тромбоцитопении в эпоху миметиков тромбопоэтина» (PDF) . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2011 : 384–90. doi : 10.1182/asheducation-2011.1.384 . PMID 22160062.
Внешние ссылки
- Более подробное резюме по тромбопоэтину
