Догма Анфинсена
Гипотеза молекулярной биологии
Сложенная трехмерная структура рибонуклеазы А

Догма Анфинсена , также известная как термодинамическая гипотеза , является постулатом в молекулярной биологии . Она гласит, что, по крайней мере, для небольшого глобулярного белка в его стандартной физиологической среде нативная структура определяется только аминокислотной последовательностью белка . [1] Догму отстаивал лауреат Нобелевской премии [2] Кристиан Б. Анфинсен в своих исследованиях по сворачиванию рибонуклеазы А. [3] [4] Постулат сводится к утверждению, что при условиях окружающей среды (температура, концентрация и состав растворителя и т. д.), при которых происходит сворачивание, нативная структура является уникальным, стабильным и кинетически доступным минимумом свободной энергии. Другими словами , существует три условия для образования уникальной структуры белка:

  • Уникальность – Требует, чтобы последовательность не имела никакой другой конфигурации с сопоставимой свободной энергией. Следовательно, минимум свободной энергии должен быть неоспоримым .
  • Устойчивость – Небольшие изменения в окружающей среде не могут привести к изменениям в минимальной конфигурации. Это можно изобразить как поверхность свободной энергии, которая больше похожа на воронку (с нативным состоянием на дне), чем на суповую тарелку (с несколькими тесно связанными низкоэнергетическими состояниями); поверхность свободной энергии вокруг нативного состояния должна быть довольно крутой и высокой, чтобы обеспечить устойчивость.
  • Кинетическая доступность – означает, что путь на поверхности свободной энергии от развернутого до свернутого состояния должен быть достаточно гладким или, другими словами, сворачивание цепи не должно включать в себя очень сложные изменения формы (такие как узлы или другие конформации высокого порядка). Основные изменения формы белка происходят в зависимости от его окружения, изменяя форму в соответствии с его местом. Это создает множественные конфигурации, в которые могут переходить биомолекулы.

Вызовы догме Анфинсена

Сворачивание белка в клетке — это очень сложный процесс, который включает транспортировку вновь синтезированных белков в соответствующие клеточные компартменты посредством нацеливания , постоянного неправильного сворачивания , временно развернутых состояний , посттрансляционных модификаций , контроля качества и образования белковых комплексов при содействии шаперонов .

Некоторые белки нуждаются в помощи шаперонных белков для правильного сворачивания. Было высказано предположение, что это опровергает догму Анфинсена. Однако шапероны, по-видимому, не влияют на конечное состояние белка; они, по-видимому, работают в основном, предотвращая агрегацию нескольких молекул белка до окончательного свернутого состояния белка. Однако, по крайней мере, некоторые шапероны необходимы для правильного сворачивания их подчиненных белков. [5]

Многие белки также могут подвергаться агрегации и неправильному сворачиванию . Например, прионы представляют собой стабильные конформации белков, которые отличаются от нативного состояния сворачивания. При губчатой ​​энцефалопатии крупного рогатого скота нативные белки повторно сворачиваются в другую стабильную конформацию, что вызывает фатальное накопление амилоида . Другие амилоидные заболевания, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона , также являются исключениями из догмы Анфинсена. [6]

Некоторые белки имеют несколько собственных структур и меняют свою укладку в зависимости от некоторых внешних факторов. Например, комплекс белков KaiB переключается в течение дня , действуя как часы для цианобактерий. Было подсчитано, что около 0,5–4% белков PDB переключают укладку. [7] Переключение между альтернативными структурами обусловлено взаимодействием белка с небольшими лигандами или другими белками, химическими модификациями (такими как фосфорилирование ) или измененными условиями окружающей среды, такими как температура, pH или мембранный потенциал . Каждая альтернативная структура может либо соответствовать глобальному минимуму свободной энергии белка при данных условиях, либо быть кинетически захваченной в более высоком локальном минимуме свободной энергии. [8]

Ссылки

  1. ^ Anfinsen CB (1973). «Принципы, управляющие сворачиванием белковых цепей». Science . 181 (4096): 223– 230. Bibcode :1973Sci...181..223A. doi :10.1126/science.181.4096.223. PMID  4124164.
  2. ^ "Пресс-релиз: Нобелевская премия по химии 1972 года". Nobelprize.org (Пресс-релиз).
  3. ^ Уайт Ф. Х. (1961). «Регенерация нативных вторичных и третичных структур путем окисления воздухом восстановленной рибонуклеазы». J. Biol. Chem . 236 (5): 1353– 1360. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64176-6 . PMID  13784818.
  4. ^ Anfinsen CB, Haber E, Sela M, White FH Jr (1961). «Кинетика образования нативной рибонуклеазы при окислении восстановленной полипептидной цепи». PNAS . 47 (9): 1309– 1314. Bibcode :1961PNAS...47.1309A. doi : 10.1073/pnas.47.9.1309 . PMC 223141 . PMID  13683522. 
  5. ^ Крис Пауэлс и другие (2007). «Сопровождение Анфинсена: стерические фолдазы» (PDF) . Молекулярная микробиология . 64 (4): 917– 922. doi :10.1111/j.1365-2958.2007.05718.x. PMID  17501917. S2CID  6435829. Архивировано из оригинала (PDF) 2012-05-23.
  6. ^ "Protein Folding and Misfolding". Yale University Rhoades Lab. Архивировано из оригинала 2012-07-19 . Получено 2012-08-24 .
  7. ^ Портер, Лорен Л.; Лугер, Лорен Л. (5 июня 2018 г.). «Существующие белки переключения укладки широко распространены». Труды Национальной академии наук . 115 (23): 5968– 5973. Bibcode : 2018PNAS..115.5968P. doi : 10.1073/pnas.1800168115 . PMC 6003340. PMID  29784778 . 
  8. ^ Варела, Анджела Э.; Инглэнд, Кевин А.; Каваньеро, Сильвия (2019). «Кинетическое улавливание при сворачивании белков». Protein Engineering Design & Selection . 32 (2): 103– 108. doi :10.1093/protein/gzz018. PMID  31390019.

Дальнейшее чтение

  • Sela M, White FH Jr, Anfinsen CB (1957). «Редуктивное расщепление дисульфидных мостиков в рибонуклеазе». Science . 125 (3250): 691– 692. Bibcode :1957Sci...125..691S. doi :10.1126/science.125.3250.691. PMID  13421663. S2CID  36895461.
  • Anfinsen CB, Haber E (1961). «Исследования восстановления и повторного образования дисульфидных связей белков». J. Biol. Chem . 236 (5): 1361– 1363. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64177-8 . PMID  13683523.
  • Moore S, Stein WH (1973). «Химические структуры панкреатической рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы». Science . 180 (4085): 458– 464. Bibcode :1973Sci...180..458M. doi :10.1126/science.180.4085.458. PMID  4573392.
  • Профили в науке: Кристиан Б. Анфинсен, статьи-документы
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Anfinsen%27s_dogma&oldid=1230547523"