трансдукция Tbx18

Трансдукция Tbx18 — это метод включения генов в клетках сердечной мышцы для лечения некоторых сердечных аритмий . В настоящее время эта терапия находится на самых ранних стадиях экспериментов и применялась только к грызунам. ^[1] Прежде чем это лечение можно будет использовать на людях, необходимо провести успешные испытания на более крупных животных, а затем клинические испытания на людях. Это лечение — одна из многих форм генной терапии , которые в настоящее время исследуются для использования при различных заболеваниях. ^{[ требуется ссылка ]}

Генная терапия Tbx18 направлена ​​на лечение группы аритмий, известных как синдром слабости синусового узла . В здоровом сердце клетки синоатриального (СА) узла действуют как кардиостимулятор сердца и заставляют сердце биться в регулярном ритме. Примерно 10 тысяч из 10 миллиардов клеток в сердце являются клетками СА узла. ^[2] Хотя они составляют относительно небольшую часть сердца, клетки СА узла играют решающую роль в работе сердца. Проблема при синдроме слабости синусового узла заключается в том, что СА узел не функционирует должным образом и вызывает нерегулярное сердцебиение. В настоящее время лечение синдрома слабости синусового узла заключается в удалении клеток СА узла, которые не функционируют должным образом (?), и имплантации электронного кардиостимулятора для поддержания регулярного ритма. ^[3]

Ген Tbx18 необходим для развития клеток водителя ритма в сердце во время развития плода, но обычно не функционирует после рождения. ^[4] Экспрессия Tbx18 после рождения требует аденовирусных векторов для доставки гена в предсердные миоциты. Трансдукция Tbx18 преобразует предсердные мышечные клетки в клетки узла SA, которые инициируют сердцебиение. Сконструированный вирус, несущий ген Tbx18, вводится животным и заражает предсердные мышечные клетки. Внутри предсердных мышечных клеток экспрессируется ген Tbx18. Tbx18 включает гены, которые управляют развитием клеток узла SA, одновременно выключая гены, которые создают предсердные мышечные клетки. Генная терапия Tbx18 оказалась успешной в сердцах грызунов , преобразуя предсердные мышечные клетки в клетки узла SA путем экспрессии фактора транскрипции Tbx18. Было показано, что экспрессия Tbx18 в предсердных миоцитах преобразует их в функциональные клетки узла SA в эксперименте, проведенном на грызунах. ^[5] Эти преобразованные клетки синоатриального узла способны реагировать на нервную систему, позволяя сердцу регулироваться в обычном режиме. ^{[ необходима цитата ]}

Перенос гена аденовируса TBX18 может создать биологическую активность водителя ритма in vivo в крупной животной модели полной блокады сердца . Биологическая активность водителя ритма, происходящая из места внутримиокардиальной инъекции, была очевидна у животных, трансдуцированных TBX18, начиная со 2-го дня и сохранялась в течение всего исследования (14 дней) с минимальным использованием резервного электронного водителя ритма. По сравнению с контрольными животными, трансдуцированными репортерным геном , животные, трансдуцированные TBX18, демонстрировали улучшенные автономные реакции и физиологически превосходную хронотропную поддержку физической активности. Индуцированные клетки синоатриального узла можно было идентифицировать по их отличительной морфологии в месте инъекции у животных, трансдуцированных TBX18, но не у контрольных животных. Никаких местных или системных проблем безопасности не возникло. Таким образом, минимально инвазивный перенос гена TBX18 создает физиологически значимую активность водителя ритма при полной блокаде сердца, предоставляя доказательства терапевтического соматического перепрограммирования в клинически значимой модели заболевания. ^[6]

Используемые в настоящее время электронные кардиостимуляторы имеют такие недостатки, как неисправность оборудования, ограниченный срок службы батареи, отсутствие регуляции нервной системы и риски, связанные с имплантацией устройства в грудь. Создание биологического кардиостимулятора может оказаться осуществимой альтернативой, которая устраняет некоторые проблемы, связанные с электронными кардиостимуляторами. Различные подходы к созданию биологического кардиостимулятора на основе генов и клеток рассматривались в течение последних нескольких лет. ^[7] Метод включения генов Tbx18 в клетках сердечной мышцы является новым методом, который исследуется и который на данный момент показал свою эффективность. ^{[ необходима цитата ]}