Твинкл (белок)
Митохондриальный белок человека
ТВНК
Идентификаторы
ПсевдонимыTWNK , ATXN8, IOSCA, MTDPS7, PEO, PEO1, PEOA3, SANDO, SCA8, TWINL, PRLTS5, C10orf2, открытая рамка считывания 2 хромосомы 10, хеликаза Twinkle mtDNA
Внешние идентификаторыОМИМ : 606075; МГИ : 2137410; гомологен : 11052; GeneCards : TWNK; ОМА :TWNK — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

56652

226153

Ансамбль

ENSG00000107815

ENSMUSG00000025209

UniProt

Q96RR1

Q8CIW5

РефСек (мРНК)

NM_001163812
NM_001163813
NM_001163814
NM_021830
NM_001368275

НМ_153796
НМ_001348254
НМ_001348259

RefSeq (белок)

NP_001157284
NP_001157285
NP_001157286
NP_068602
NP_001355204

НП_722491
НП_001335183
НП_001335188

Местоположение (UCSC)Хр 10: 100,99 – 100,99 МбХр 19: 44.99 – 45 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Белок Twinkle, также известный как Twinkle mtDNA геликаза, является митохондриальным белком , который у людей кодируется геном TWNK (также известным как C10orf2 или PEO1), расположенным в длинном плече хромосомы 10 (10q24.31). [5] [6] [7] [8] [9]

Twinkle — это митохондриальный белок, структурно схожий с праймазой/хеликазой фага T7 (GP4) и другими гексамерными кольцевыми геликазами. Белок twinkle локализуется вместе с мтДНК в митохондриальных нуклеоидах, а его название происходит от необычного паттерна локализации, напоминающего мерцающие звезды. [5] [8] Гомолог ( B5X582 ) обнаружен в хлоропластах и ​​митохондриях Arabidopsis thaliana . [10]

Открытие

В 2001 году группа ученых смогла идентифицировать ген C10orf2 и назвала его twinkle из-за его локализационного паттерна, напоминающего мерцающие звезды. [11] Предполагаемая основная функция twinkle важна для регуляции человеческой мтДНК в течение жизни. Ген экспрессируется на высоком уровне в скелетных мышцах. [11] Ген кодирует белок, который имеет полную длину в 684 единицы аминокислот. Белок twinkle состоит из 3 функциональных доменов: домена 5-праймазы, линкерной области и геликазной области. Линкерная и геликазная области участвуют в большинстве патогенных мутаций. [11]

Функция

Ген TWNK производит два белка, Twinkle и Twinky. Белки Twinkle и Twinky оба находятся в митохондриях . [9] Каждая митохондрия содержит небольшое количество ДНК, которая известна как митохондриальная ДНК (мтДНК). Белок Twinkle участвует в производстве мтДНК, функционируя как адениннуклеотидзависимая ДНК- хеликаза , фермент, который связывается с ДНК и временно раскручивает двойную спираль молекулы ДНК, чтобы она могла реплицироваться. [9] Они также служат праймазами, способными инициировать репликацию ДНК.

Они функционируют как гексамерные или гептамерные ДНК-хеликазы, которые раскручивают двухцепочечную ДНК в направлении от 5' до 3' на короткие сегменты. Белки раскручивают одноцепочечный белок связывания митохондриальной ДНК и мтДНК-полимеразу гамма . Эти ферменты функционируют аналогично геликазе фага Т7 (gp4); однако Twinkle и/или Twinky способны как раскручивать, так и рекомбинировать ДНК, что делает их бифункциональными геликазами.

Их функции как геликазы включают связывание как одноцепочечной ДНК (ssDNA), так и двухцепочечной ДНК (dsDNA), а также катализ раскручивания ДНК. Энергия, необходимая для раскручивания ДНК, обеспечивается гидролизом АТФ в АДФ . Он имеет различное сродство связывания для каждого из своих специфических участков связывания при связывании либо ssDNA, либо dsDNA.

Ассоциация заболеваний

Мутации, возникающие в гене TWNK, связаны с такими заболеваниями, как синдром Перро, спектр атаксии и нейропатии, инфантильная спиноцеребеллярная атаксия и, что наиболее заметно, прогрессирующая наружная офтальмоплегия . [9]

Одна из самых известных мутаций этого гена связана с инфантильной спиноцеребеллярной атаксией или IOSCA. [12] IOSCA — это нейродегенеративное заболевание, симптомы которого появляются у детей после года. Симптомы этого заболевания включают атаксию , мышечный гипертонус , потерю глубоких сухожильных рефлексов и атетоз , а на более поздних этапах жизни ребенка — потерю слуха, психотическое поведение, сенсорную аксональную нейтрофильную атаксию и дополнительные проблемы неврологического развития. [13] До возраста одного года ребенок развивается нормально, а затем у него начинают проявляться неврологические нарушения. [13]

Клиническое значение

Ген twinkle — важный белок, участвующий в синтезе и поддержании мтДНК. Ген расположен в митохондриальном матриксе и митохондриальных нуклеотидах. Белок twinkle служит митохондриальной ДНК-хеликазой, которая связывается с ДНК и помогает раскручивать двойную спираль молекул ДНК. Раскручивая двойную спираль, достигается репликация мтДНК. Любая форма мутации в белке twinkle может привести к заболеванию мтДНК. Заболевание можно разделить на две группы. Первая категория включает заболевания, которые нарушают дыхательную функцию из-за первичной мутации мтДНК; вторая категория обычно известна как заболевание поддержания мтДНК. Причиной заболеваний поддержания мтДНК является дисфункция аппарата репликации и поддержания мтДНК, запрограммированная ядерными генами. Инфантильно-церебеллярная атаксия (IOSCA) и прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (PEO) связаны с множественными делециями мтДНК. PEO у людей и большинства млекопитающих связана с глазным расстройством, при котором человек постепенно теряет способность двигать глазами, а также бровями. В последнее время было установлено, что эти расстройства встречаются в популяции, при этом прогнозируется увеличение частоты единичных мутаций.

Трансгенные мыши, экспрессирующие как мутации пациента с ПЭО человека, так и белок мерцания мыши дикого типа, имеют прогрессирующую дисфункцию дыхательной цепи из-за накопления делеций мтДНК , но фенотип не сокращает продолжительность жизни. [14]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000107815 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025209 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Spelbrink JN, Li FY, Tiranti V, Nikali K, Yuan QP, Tariq M и др. (июль 2001 г.). «Делеции митохондриальной ДНК человека, связанные с мутациями в гене, кодирующем Twinkle, белок, подобный гену 4 фага T7, локализованный в митохондриях». Nature Genetics . 28 (3): 223– 31. doi :10.1038/90058. PMID  11431692. S2CID  22237030.
  6. ^ Leipe DD, Aravind L, Grishin NV, Koonin EV (январь 2000). «Бактериальная репликативная геликаза DnaB произошла от дупликации RecA». Genome Research . 10 (1): 5– 16. doi :10.1101/gr.10.1.5 (неактивен 1 ноября 2024 г.). PMID  10645945.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  7. ^ Никали К., Суомалайнен А., Сахаринен Дж., Куокканен М., Спелбринк Дж. Н., Лённквист Т., Пелтонен Л. (октябрь 2005 г.). «Младенческая спиноцеребеллярная атаксия вызвана рецессивными мутациями в митохондриальных белках Twinkle и Twinky». Молекулярная генетика человека . 14 (20): 2981–90 . doi : 10.1093/hmg/ddi328 . ПМИД  16135556.
  8. ^ ab "Ген Энтреза: PEO1 прогрессирующая наружная офтальмоплегия 1".
  9. ^ abcd "Ген TWNK". Справочник по генетике .
  10. ^ Diray-Arce, J; Liu, B; Cupp, JD; Hunt, T; Nielsen, BL (4 марта 2013 г.). «Ген Arabidopsis At1g30680 кодирует гомолог белка gp4 фага T7, обладающего как ДНК-праймазной, так и ДНК-хеликазной активностью». BMC Plant Biology . 13 : 36. doi : 10.1186/1471-2229-13-36 . PMC 3610141 . PMID  23452619. 
  11. ^ abc Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): TWINKLE mtDNA HELICASE; TWNK - 606075
  12. ^ "TWNK twinkle mtDNA helicase [Homo sapiens (человек)] - Gene". NCBI .
  13. ^ ab Lönnqvist T (2016). «Детская спиноцеребеллярная атаксия (IOSCA)». В Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ред.). GeneReviews . Университет Вашингтона, Сиэтл. стр.  171–178 . PMID  20301746.
  14. ^ Тайнисмаа Х, Мьосунд КП, Ванрой С, Лаппалайнен И, Юликаллио Э, Яланко А, Спелбринк Дж. Н., Паэтау А, Суомалайнен А (2005). «Мутантная митохондриальная геликаза Твинкл вызывает множественные делеции мтДНК и позднее начало митохондриального заболевания у мышей». Proc Natl Acad Sci США . 102 (49): 17687–92 . Бибкод : 2005PNAS..10217687T. дои : 10.1073/pnas.0505551102 . ПМК 1308896 . ПМИД  16301523. 

Дальнейшее чтение

  • Суомалайнен А, Кауконен Дж, Амати П, Тимонен Р, Халтиа М, Вайссенбах Дж, Зевиани М, Сомер Х, Пелтонен Л (февраль 1995 г.). «Аутосомный локус, предрасполагающий к делециям митохондриальной ДНК». Природная генетика . 9 (2): 146–51 . doi : 10.1038/ng0295-146. PMID  7719341. S2CID  32160642.
  • Хирано М., ДиМауро С. (декабрь 2001 г.). «ANT1, Twinkle, POLG и TP: новые гены открывают нам глаза на офтальмоплегию». Неврология . 57 (12): 2163– 5. doi :10.1212/wnl.57.12.2163. PMID  11756592. S2CID  42784334.
  • Льюис С., Хатчисон В., Тиагараджан Д., Даль Х. Х. (сентябрь 2002 г.). «Клинические и молекулярные особенности adPEO, вызванные мутациями в гене Twinkle». Журнал неврологических наук . 201 ( 1– 2): 39– 44. doi : 10.1016/S0022-510X(02)00190-9. PMID  12163192. S2CID  44270654.
  • Arenas J, Briem E, Dahl H, Hutchison W, Lewis S, Martin MA, Spelbrink H, Tiranti V, Jacobs H, Zeviani M (февраль 2003 г.). «Мутация V368i в Twinkle не разделяется с AdPEO». Annals of Neurology . 53 (2): 278. doi :10.1002/ana.10430. PMID  12557300. S2CID  12656289.
  • Гарридо Н., Грипарич Л., Йокитало Э., Вартиоваара Дж., ван дер Блик А.М., Спелбринк Дж.Н. (апрель 2003 г.). «Состав и динамика митохондриальных нуклеоидов человека». Молекулярная биология клетки . 14 (4): 1583–96 . doi :10.1091/mbc.E02-07-0399. ПМК  153124 . ПМИД  12686611.
  • Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M (апрель 2003 г.). «Мутации ANT1, Twinkle и POLG1 при спорадической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (PEO)». Neurology . 60 (8): 1354– 6. doi :10.1212/01.wnl.0000056088.09408.3c. PMID  12707443. S2CID  31209510.
  • Van Goethem G, Löfgren A, Dermaut B, Ceuterick C, Martin JJ, Van Broeckhoven C (август 2003 г.). «Дигенная прогрессирующая внешняя офтальмоплегия у спорадического пациента: рецессивные мутации в POLG и C10orf2/Twinkle». Human Mutation . 22 (2): 175– 6. doi : 10.1002/humu.10246 . PMID  12872260. S2CID  35604757.
  • Deschauer M, Kiefer R, Blakely EL, He L, Zierz S, Turnbull DM, Taylor RW (сентябрь 2003 г.). «Новая мутация гена Twinkle при аутосомно-доминантной прогрессирующей внешней офтальмоплегии». Neuromuscular Disorders . 13 ( 7– 8): 568– 72. doi :10.1016/S0960-8966(03)00071-3. PMID  12921794. S2CID  23020569.
  • Korhonen JA, Gaspari M, Falkenberg M (декабрь 2003 г.). "TWINKLE обладает 5' -> 3' ДНК-хеликазной активностью и специфически стимулируется митохондриальным одноцепочечным ДНК-связывающим белком". Журнал биологической химии . 278 (49): 48627– 32. doi : 10.1074/jbc.M306981200 . PMID  12975372. S2CID  12598297.
  • Korhonen JA, Pham XH, Pellegrini M, Falkenberg M (июнь 2004 г.). «Восстановление минимальной реплисомы мтДНК in vitro». The EMBO Journal . 23 (12): 2423– 9. doi :10.1038/sj.emboj.7600257. PMC  423294. PMID  15167897 .
  • Ванрой С., Луома П., ван Гётем Г., ван Броекховен С., Суомалайнен А., Спелбринк Дж. Н. (2004). «Дефекты Twinkle и POLG усиливают возрастное накопление мутаций в контрольной области мтДНК». Исследования нуклеиновых кислот . 32 (10): 3053–64 . doi :10.1093/nar/gkh634. ПМК  434440 . ПМИД  15181170.
  • Тюнисмаа Х., Сембонги Х., Бокори-Браун М., Граником С., Эшли Н., Поултон Дж., Яланко А., Спелбринк Дж.Н., Холт И.Дж., Суомалайнен А. (декабрь 2004 г.). «Твинкл-хеликаза необходима для поддержания мтДНК и регулирует количество копий мтДНК». Молекулярная генетика человека . 13 (24): 3219–27 . doi : 10.1093/hmg/ddh342 . ПМИД  15509589.
  • Hudson G, Deschauer M, Busse K, Zierz S, Chinnery PF (январь 2005 г.). «Сенсорная атаксическая нейропатия из-за новой мутации C10Orf2 с вероятным мозаицизмом зародышевой линии». Neurology . 64 (2): 371– 3. doi :10.1212/01.WNL.0000149767.51152.83. PMID  15668446. S2CID  36540686.
  • Ziebarth TD, Farr CL, Kaguni LS (апрель 2007 г.). «Модульная архитектура гексамерной человеческой митохондриальной ДНК-хеликазы». Журнал молекулярной биологии . 367 (5): 1382– 91. doi :10.1016/j.jmb.2007.01.079. PMC  2711006. PMID  17324440 .
  • Baloh RH, Salavaggione E, Milbrandt J, Pestronk A (июль 2007 г.). «Семейный паркинсонизм и офтальмоплегия из-за мутации в митохондриальной ДНК геликазы twinkle». Архивы неврологии . 64 (7): 998– 1000. doi :10.1001/archneur.64.7.998. PMID  17620490.
  • Сарзи Э., Гоффарт С., Серр В., Кретьен Д., Слама А., Миних А., Спелбринк Дж. Н., Рётиг А. (декабрь 2007 г.). «Мутация гена твинкл-геликазы (PEO1) вызывает истощение митохондриальной ДНК». Анналы неврологии . 62 (6): 579–87 . doi :10.1002/ana.21207. PMID  17722119. S2CID  30878068.
  • Олдак М, Озенбло Д, Поллак А, Стемпняк И, Лазневски М, Лехович Ю, Коханек К, Фурманек М, Тачиковска Г, Плевчински Д, Волак Т, Плоски Р, Скаржиньски Х (февраль 2017 г.). «Новые нейроаудиологические данные и дополнительные доказательства участия TWNK в синдроме Перро». Журнал трансляционной медицины . 15 (1): 25. дои : 10.1186/s12967-017-1129-4 . ПМК  5299684 . ПМИД  28178980.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Twinkle_(белок)&oldid=1254984742"