p73 — это белок, родственный опухолевому белку p53 . Из-за его структурного сходства с p53 он также считается супрессором опухолей . Он участвует в регуляции клеточного цикла и индукции апоптоза . Как и p53, p73 характеризуется наличием различных изоформ белка. Это объясняется вариантами сплайсинга и альтернативным промотором в последовательности ДНК .
p73, также известный как опухолевый белок 73 (TP73), белок был первым идентифицированным гомологом гена-супрессора опухолей p53. Как и p53, p73 имеет несколько вариантов. Он экспрессируется в виде отдельных форм, отличающихся либо на C-, либо на N-конце . В настоящее время в нормальных клетках обнаружено шесть различных вариантов сплайсинга C-конца. Ген p73 кодирует белок со значительной гомологией последовательности и функциональным сходством с супрессором опухолей p53. Сверхэкспрессия p73 в культивируемых клетках способствует остановке роста и/или апоптозу аналогично p53.
Ген p73 был сопоставлен с хромосомным регионом (1p36. 2-3), локусом, который обычно удаляется в различных опухолевых образованиях и раковых заболеваниях человека. Подобно p53, белковый продукт p73 вызывает остановку клеточного цикла или апоптоз, отсюда его классификация как супрессора опухолей. Однако в отличие от своего аналога, p73 редко мутирует при раке. Возможно, еще более шокирующим является тот факт, что мыши с дефицитом p73 не демонстрируют онкогенный фенотип. Дефицит p53 почти наверняка приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и отмечается в 60% случаев рака.
Анализы многих опухолей, обычно встречающихся у людей, включая рак груди и яичников, показывают высокую экспрессию p73 по сравнению с нормальными тканями в соответствующих областях. Было также обнаружено, что аденовирусы, вызывающие клеточные трансформации, приводят к повышенной экспрессии p73. Кроме того, недавние открытия предполагают, что чрезмерная экспрессия факторов транскрипции, участвующих в регуляции клеточного цикла и синтезе ДНК в клетках млекопитающих (например, E2F-1), вызывает экспрессию p73. Многие исследователи полагают, что эти результаты подразумевают, что p73 может быть не супрессором опухолей, а скорее онкопротеином. Некоторые предполагают, что локус TP73 кодирует как супрессор опухолей (TAp73), так и предполагаемый онкоген (ΔNp73). Это сильная теория, вызывающая много путаницы, поскольку неизвестно, какой из двух вариантов p73 сверхэкспрессируется и в конечном итоге играет роль в онкогенезе.
Известно, что гены семейства p53 сложны. Вирусные онкопротеины (например, аденовирус E1B), которые эффективно подавляют функцию p53, не способны инактивировать p73, а те, которые, по-видимому, подавляют p73, не оказывают никакого влияния на p53.
Продолжаются споры о точной функции p73. Недавно было сообщено, что p73 обогащен в нервной системе и что мыши с дефицитом p73, которые не проявляют повышенной восприимчивости к спонтанному опухолеобразованию, имеют неврологические и иммунологические дефекты. Эти результаты были расширены, и также было показано, что p73 присутствует на ранних стадиях неврологического развития и нейронального апоптоза, блокируя проапоптотическую функцию p53. Это в значительной степени подразумевает, что p73 играет большую роль в клеточной дифференцировке.
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000078900 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029026 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Внешние ссылки
Естественная мутация p73 в клеточной линии рака легких с двойным мутацией p73-p53 кодирует белок p73α с доминантно-негативной функцией
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O15350 (опухолевый белок p73) на сайте PDBe-KB .
Дальнейшее чтение
Kaghad M, Bonnet H, Yang A и др. (август 1997 г.). «Моноаллельно экспрессируемый ген, связанный с p53 в 1p36, регионе, часто удаляемом при нейробластоме и других видах рака у человека». Cell . 90 (4): 809– 19. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80540-1 . PMID 9288759. S2CID 16867357.
Levrero M, De Laurenzi V, Costanzo A, Gong J, Wang JY, Melino G (май 2000 г.). «Семейство факторов транскрипции p53/p63/p73: перекрывающиеся и различные функции». J. Cell Sci . 113 (10): 1661– 70. doi : 10.1242/jcs.113.10.1661 . PMID 10769197.
Pozniak CD, Radinovic S, Yang A, McKeon F, Kaplan DR, Miller FD (июль 2000 г.). "Антиапоптотическая роль члена семейства p53, p73, во время гибели нейронов в процессе развития". Science . 289 (5477): 304– 6. Bibcode :2000Sci...289..304P. doi :10.1126/science.289.5477.304. PMID 10894779.
Yang A, Walker N, Bronson R и др. (март 2000 г.). «У мышей с дефицитом p73 наблюдаются неврологические, феромонные и воспалительные дефекты, но отсутствуют спонтанные опухоли». Nature . 404 (6773): 99– 103. Bibcode :2000Natur.404...99Y. doi :10.1038/35003607. PMID 10716451. S2CID 4428591.
Kaelin WG (1999). «Появляющееся семейство генов p53». J. Natl. Cancer Inst . 91 (7): 594– 8. doi : 10.1093/jnci/91.7.594 . PMID 10203277.
Davis PK, Dowdy SF (2001). "p73". Int. J. Biochem. Cell Biol . 33 (10): 935– 9. doi :10.1016/S1357-2725(01)00073-5. PMID 11470228.
Мелино Г (2004). «p73, «помощник» хранителя генома?». Ann. NY Acad. Sci . 1010 : 9–15 . doi : 10.1196/annals.1299.002 . PMID 15033688. S2CID 2937853.
Jacobs WB, Walsh GS, Miller FD (2005). «Выживание нейронов и p73/p63/p53: семейное дело». The Neuroscientist . 10 (5): 443–55 . doi :10.1177/1073858404263456. PMID 15359011. S2CID 39702742.
Росси М., Саян А.Е., Терринони А. и др. (2005). «Механизм индукции апоптоза p73 и его значение для биологии нейробластомы». Ann. NY Acad. Sci . 1028 : 143– 9. doi :10.1196/annals.1322.015. PMID 15650240. S2CID 3103009.
Dobbelstein M, Strano S, Roth J, Blandino G (2005). "p73-индуцированный апоптоз: вопрос компартментов и сотрудничества". Biochem. Biophys. Res. Commun . 331 (3): 688– 93. doi :10.1016/j.bbrc.2005.03.155. PMID 15865923.
Рамадан С., Терринони А., Катани М.В. и др. (2005). «p73 индуцирует апоптоз разными механизмами». Biochem. Biophys. Res. Commun . 331 (3): 713– 7. doi :10.1016/j.bbrc.2005.03.156. PMID 15865927.
Harms KL, Chen X (2006). "p19ras вносит новый поворот в регуляцию p73 с помощью Mdm2". Sci. STKE . 2006 (337): pe24. doi :10.1126/stke.3372006pe24. PMID 16738062. S2CID 22706614.
Marabese M, Vikhanskaya F, Broggini M (2007). "p73: ген светотени при раке". Eur. J. Cancer . 43 (9): 1361– 72. doi : 10.1016/j.ejca.2007.01.042. PMID 17428654.
Levy D, Adamovich Y, Reuven N, Shaul Y (2007). «Yes-ассоциированный белок 1 стабилизирует p73, предотвращая опосредованное зудом убиквитинирование p73». Cell Death and Differentiation . 14 (4): 743–51 . doi : 10.1038/sj.cdd.4402063 . PMID 17110958.
