TNFRSF18
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

TNFRSF18
Идентификаторы
ПсевдонимыTNFRSF18 , AITR, CD357, GITR, GITR-D, член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 18, член суперсемейства рецепторов TNF 18, ENERGEN
Внешние идентификаторыОМИМ : 603905; МГИ : 894675; гомологен : 48270; GeneCards : TNFRSF18; OMA :TNFRSF18 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

8784

21936

Ансамбль

ENSG00000186891

ENSMUSG00000041954

UniProt

Q9Y5U5

О35714

РефСек (мРНК)

NM_148902
NM_004195
NM_148901

NM_009400
NM_021985

RefSeq (белок)

NP_004186
NP_683699
NP_683700

NP_033426
NP_068820

Местоположение (UCSC)Хр 1: 1.2 – 1.21 МбХр 4: 156.11 – 156.11 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли 18 (TNFRSF18), также известный как глюкокортикоид-индуцированный TNFR-связанный белок (GITR) или CD357. GITR кодируется геном tnfrsf18 на хромосоме 4 у мышей. GITR является трансмембранным белком типа I и описан в 4 различных изоформах. [5] [6] Человеческий ортолог GITR, также называемый рецептором семейства TNFR, индуцируемым активацией (AITR), кодируется геном TNFRSF18 на хромосоме 1. [7] [8]

Функция

GITR является членом суперсемейства TNFR и имеет высокую гомологию в цитоплазматическом домене, характеризующемся псевдоповторами цистеина, с другими членами TNFRSF, такими как CD137, OX40 или CD27. [8] GITR конститутивно экспрессируется на регуляторных Т-клетках CD25+ CD4 +, и его экспрессия повышается на всех подмножествах Т-клеток после активации. GITR также экспрессируется на нейтрофилах мышей и NK-клетках. [9]

GITR взаимодействует со своим лигандом (GITRL), который экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках (APC) и эндотелиальных клетках. [9]

АИТР

Человеческий рецептор фактора некроза опухоли, индуцируемый активацией (AITR) и его лиганд, AITRL, являются важными костимулирующими молекулами в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Несмотря на важность этих костимулирующих молекул в аутоиммунных заболеваниях, их роль в аутоиммунной реакции на фрагменты грыжи межпозвоночного диска еще предстоит изучить. [10]

ГИТР

GITR был идентифицирован как новый член суперсемейства рецепторов TNF путем сравнения экспрессии генов в необработанных и обработанных DEX линиях мышиных Т-клеток. [5]

GITR является костимулирующим поверхностным рецептором для Т-клеток и после взаимодействия с GITRL поддерживает активацию Т-клеток, пролиферацию, продукцию цитокинов и спасает Т-клетки от апоптоза, вызванного анти-CD3. GITR может использоваться в качестве маркера Treg, а его сигнализация отменяет подавляющую функцию регуляторных Т-клеток. Кроме того, GITR играет роль в развитии Treg, поскольку он уже экспрессируется на CD4+CD25+Foxp3-Treg-предшественниках. [9] [11] [12] [13] [14]

У мышей GITR -/- нет проблем с развитием, и они плодовиты. У них полная блокировка активации Т-клеток, вызванной анти-CD3, и снижение количества регуляторных предшественников Т-клеток. После заражения у мышей GTIR -/- воспаление развивалось меньше, чем у мышей дикого типа. [13] [15] [11] [14]

Сигнализация GITR

GITR не обладает какой-либо ферментативной активностью, а передача сигнала осуществляется посредством привлечения членов семейства TRAF, в частности TRAF1, TRAF2 и TRAF5, в сигнальный комплекс GITR. Затем передача сигнала опосредуется путями NF-kB и MAPK. Имеются данные о том, что GITR играет уникальную роль для Т-клеток CD8+ и CD4+. Передача сигнала GITR снижает порог для передачи сигнала CD28 на Т-клетках CD8+ или индуцирует экспрессию CD137 на Т-клетках памяти CD8+. Для регуляторных Т-клеток CD4+ передача сигнала GITR способствует их расширению, ингибирует способность подавления Treg и способствует устойчивости эффекторных Т-клеток к подавлению Treg. [11] [16]

GITR при заболевании

GITR представляет большой интерес как одна из молекул иммунных контрольных точек, которая имеет потенциал в лечении рака. Сигнализация GITR может способствовать противоопухолевому и противоинфекционному иммунному ответу, но также может быть движущей силой аутоиммунных заболеваний. Различный ответ на сигнализацию GITR зависит от экспрессии GITR на разных типах иммунных клеток. Как сигнализация GITR модулируется в разных клетках, остается неизвестным. Агонистические антитела GITR проходят клинические испытания в качестве активаторов эффекторных Т-клеток CD8, одновременно уменьшая количество циркулирующих подавляющих регуляторных Т-клеток. Ограниченный ответ на агонистические антитела GITR усиливается в сочетании с терапией анти-PD-1 или анти-CTLA-4. [9] [12] [11] [16]

У мышей GITR -/- в модели панкреатита наблюдается снижение IkBα и снижение экспрессии белка NF-kB p65 в ткани поджелудочной железы, а также повышение проапоптотических маркеров (например, Bax) и снижение антиапоптотических маркеров (например, Bcl-2). [11] [17]

Модель астмы: активация GITR запускает инфильтрацию эозинофилов в легкие и вызывает выработку цитокинов. Модель артрита: активация GITR увеличивает количество клеток Th17 во вторичных лимфоидных органах и стимулирует выработку цитокинов. Модель атопического дерматита: активация пути GITR-GITRL поддерживает выработку аттрактантов регуляторных Т-клеток (CCL17 и CCL27) и способствует выработке цитокинов, индуцированных Th2. Ингибирование пути GITR-GITRL потенциально может снизить тяжесть различных заболеваний, таких как астма, артрит или атопический дерматит. [11] [18] [19] [20]

Атеросклероз

Атеросклероз — это аутовоспалительное заболевание, которое относится к группе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При прогрессировании атеросклероза образуются бляшки с модифицированными липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). Экспрессия GITR была обнаружена в макрофагах бляшек и Т-клетках. Более того, растворимый GITR (sGITR) присутствовал в плазме пациента. GITR потенциально может быть использован в качестве биомаркера пациентов с ССЗ, поскольку его экспрессия в бляшках и уровни в плазме могут отличать пациентов с ССЗ от здоровых лиц. [21] [11]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000186891 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000041954 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Nocentini G, Giunchi L, Ronchetti S, Krausz LT, Bartoli A, Moraca R, Migliorati G, Riccardi C (1997-06-10). "Новый член семейства рецепторов фактора некроза опухоли/фактора роста нервов ингибирует апоптоз, вызванный рецептором Т-клеток". Труды Национальной академии наук . 94 (12): 6216– 6221. Bibcode : 1997PNAS...94.6216N. doi : 10.1073/pnas.94.12.6216 . ISSN  0027-8424. PMC 21029. PMID 9177197  . 
  6. ^ Ночентини Г., Ронкетти С., Бартоли А., Спинечелли С., Дельфино Д., Брунетти Л., Мильорати Г., Риккарди С. (апрель 2000 г.). «Идентификация трех новых вариантов сплайсинга мРНК GITR». Смерть клеток и дифференциация . 7 (4): 408–410 . doi :10.1038/sj.cdd.4400670. ISSN  1476-5403. PMID  10836847. S2CID  36076848.
  7. ^ Gurney A, Marsters S, Huang A, Pitti R, Mark M, Baldwin D, Gray A, Dowd P, Brush J, Heldens S, Schow P (февраль 1999). «Идентификация нового члена семейства факторов некроза опухоли и его рецептора, человеческого ортолога мышиного GITR». Current Biology . 9 (4): 215– 218. Bibcode : 1999CBio....9..215G. doi : 10.1016/S0960-9822(99)80093-1 . PMID  10074428. S2CID  110695.
  8. ^ ab Kwon B, Yu KY, Ni J, Yu GL, Jang IK, Kim YJ, Xing L, Liu D, Wang SX, Kwon BS (март 1999). «Идентификация нового активационного индуцируемого белка суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли и его лиганда». Журнал биологической химии . 274 (10): 6056– 6061. doi : 10.1074/jbc.274.10.6056 . PMID  10037686.
  9. ^ abcd Tian J, Zhang B, Rui K, Wang S (2020-10-09). "Роль взаимодействия GITR/GITRL при аутоиммунных заболеваниях". Frontiers in Immunology . 11 : 588682. doi : 10.3389/fimmu.2020.588682 . ISSN  1664-3224. PMC 7581784. PMID  33163004 . 
  10. ^ Park MS, Lee HM, Hahn SB, Moon SH, Kim YT, Lee CS, Jung HW, Kwon BS, Riew KD (октябрь 2007 г.). «Связь рецептора и лиганда фактора некроза опухоли, индуцируемого активацией, с грыжей поясничного диска». Yonsei Med J . 48 (5): 839– 46. doi :10.3349/ymj.2007.48.5.839. PMC 2628152 . PMID  17963343. 
  11. ^ abcdefg Bosmans LA, Shami A, Atzler D, Weber C, Gonçalves I, Lutgens E (август 2021 г.). «Индуцированный глюкокортикоидами белок, связанный с семейством рецепторов TNF (GITR) — новый фактор атеросклероза». Сосудистая фармакология . 139 : 106884. doi : 10.1016/j.vph.2021.106884 . PMID  34102305. S2CID  235380691.
  12. ^ ab Kraehenbuehl L, Weng CH, Eghbali S, Wolchok JD, Merghoub T (январь 2022 г.). «Улучшение иммунотерапии рака путем воздействия на новые иммуномодулирующие пути». Nature Reviews Clinical Oncology . 19 (1): 37– 50. doi : 10.1038/s41571-021-00552-7. ISSN  1759-4774. PMID  34580473. S2CID  237638517.
  13. ^ ab Nocentini G, Ronchetti S, Cuzzocrea S, Riccardi C (май 2007 г.). «GITR/GITRL: больше, чем эффекторная система ко-стимуляции Т-клеток». European Journal of Immunology . 37 (5): 1165– 1169. doi : 10.1002/eji.200636933. PMID  17407102. S2CID  24698952.
  14. ^ ab Mahmud SA, Manlove LS, Schmitz HM, Xing Y, Wang Y, Owen DL, Schenkel JM, Boomer JS, Green JM, Yagita H, Chi H (май 2014 г.). «Костимуляция через суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли связывает силу сигнала TCR с тимической дифференцировкой регуляторных Т-клеток». Nature Immunology . 15 (5): 473– 481. doi :10.1038/ni.2849. ISSN  1529-2908. PMC 4000541 . PMID  24633226. 
  15. ^ Ronchetti S, Nocentini G, Riccardi C, Pandolfi PP (2002-07-01). "Роль GITR в реакции активации Т-лимфоцитов". Blood . 100 (1): 350– 352. doi : 10.1182/blood-2001-12-0276 . ISSN  1528-0020. PMID  12070049. S2CID  5697969.
  16. ^ ab Knee DA, Hewes B, Brogdon JL (2016-11-01). "Обоснование иммунотерапии рака анти-GITR". European Journal of Cancer . 67 : 1– 10. doi : 10.1016/j.ejca.2016.06.028 . ISSN  0959-8049. PMID  27591414.
  17. ^ Galuppo M, Nocentini G, Mazzon E, Ronchetti S, Esposito E, Riccardi L, Sportoletti P, Di Paola R, Bruscoli S, Riccardi C, Cuzzocrea S (март 2011 г.). «Индуцированный глюкокортикоидами белок семейства рецепторов TNF (GITR) имеет решающее значение для развития острого панкреатита у мышей: лечение острого панкреатита с помощью Fc-GITR». British Journal of Pharmacology . 162 (5): 1186– 1201. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.01123.x. PMC 3051390. PMID  21091650 . 
  18. ^ Patel M, Xu D, Kewin P, Choo-Kang B, McSharry C, Thomson NC, Liew FY (декабрь 2005 г.). «Активация белка семейства TNFR, связанного с глюкокортикоидами (GITR), обостряет астму у мышей и артрит, вызванный коллагеном». European Journal of Immunology . 35 (12): 3581– 3590. doi : 10.1002/eji.200535421 . ISSN  0014-2980. PMID  16285015. S2CID  11119243.
  19. ^ Byrne AM, Goleva E, Chouiali F, Kaplan MH, Hamid QA, Leung DY (апрель 2012 г.). «Индукция экспрессии GITRL в кератиноцитах человека цитокинами Th2 и TNF-α: последствия для атопического дерматита». Clinical & Experimental Allergy . 42 (4): 550– 559. doi :10.1111/j.1365-2222.2012.03956.x. PMC 3306062 . PMID  22417213. 
  20. ^ Byrne AM, Goleva E, Leung DY (декабрь 2009 г.). «Идентификация лиганда белка, связанного с рецептором TNF, индуцированным глюкокортикоидами, на кератиноцитах: лигирование GITR индуцирует продукцию хемокинов кератиноцитами и усиливает пролиферацию Т-клеток». Журнал исследовательской дерматологии . 129 (12): 2784– 2794. doi :10.1038/jid.2009.163. PMC 8609662. PMID  19536139 . 
  21. ^ Kim WJ, Bae EM, Kang YJ, Bae HU, Hong SH, Lee JY, Park JE, Kwon BS, Suk K, Lee WH (ноябрь 2006 г.). «Блок семейства рецепторов фактора некроза опухоли, вызванного глюкокортикоидами (GITR), опосредует воспалительную активацию макрофагов, которая может дестабилизировать атеросклеротические бляшки». Иммунология . 119 (3): 421– 429. doi :10.1111/j.1365-2567.2006.02453.x. ISSN  0019-2805. PMC 1819571. PMID 17067317  . 

Дальнейшее чтение

  • Gurney AL, Marsters SA, Huang RM и др. (1999). «Идентификация нового члена семейства факторов некроза опухоли и его рецептора, человеческого ортолога мышиного GITR». Curr. Biol . 9 (4): 215– 8. Bibcode : 1999CBio....9..215G. doi : 10.1016/S0960-9822(99)80093-1 . PMID  10074428. S2CID  110695.
  • Ночентини Г., Ронкетти С., Бартоли А. и др. (2000). «Идентификация трех новых вариантов сплайсинга мРНК GITR». Гибель клеток отличается . 7 (4): 408–10 . doi :10.1038/sj.cdd.4400670. PMID  10836847. S2CID  36076848.
  • McHugh RS, Whitters MJ, Piccirillo CA и др. (2002). "CD4(+)CD25(+) иммунорегуляторные Т-клетки: анализ экспрессии генов выявляет функциональную роль рецептора ФНО, индуцированного глюкокортикоидами". Иммунитет . 16 (2): 311– 23. doi : 10.1016/S1074-7613(02)00280-7 . PMID  11869690.
  • Ronchetti S, Nocentini G, Riccardi C, Pandolfi PP (2002). "Роль GITR в реакции активации Т-лимфоцитов". Кровь . 100 (1): 350– 2. doi : 10.1182/blood-2001-12-0276 . PMID  12070049. S2CID  5697969.
  • Clark HF, Gurney AL, Abaya E и др. (2003). «Инициатива по открытию секретируемых белков (SPDI), крупномасштабная попытка идентифицировать новые секретируемые и трансмембранные белки человека: оценка биоинформатики». Genome Res . 13 (10): 2265– 70. doi :10.1101/gr.1293003. PMC  403697. PMID  12975309 .
  • Zhang Z, Henzel WJ (2005). «Предсказание сигнального пептида на основе анализа экспериментально подтвержденных участков расщепления». Protein Sci . 13 (10): 2819– 24. doi :10.1110/ps.04682504. PMC  2286551. PMID  15340161 .
  • Esparza EM, Arch RH (2005). «Глюкокортикоид-индуцированный рецептор TNF, костимулирующий рецептор наивных и активированных Т-клетках, использует фактор 2, связанный с рецептором TNF, новым способом в качестве ингибитора активации NF-kappa B». J. Immunol . 174 (12): 7875– 82. doi : 10.4049/jimmunol.174.12.7875 . PMID  15944293.
  • Баумгартнер-Нильсен Дж., Вестергаард С., Теструп-Педерсен К. и др. (2006). «Глюкокортикоид-индуцированный рецептор фактора некроза опухоли (GITR) и его лиганд (GITRL) при атопическом дерматите». Акта Дерм. Венереол . 86 (5): 393–8 . doi : 10.2340/00015555-0118 . ПМИД  16955181.
  • Baltz KM, Krusch M, Bringmann A и др. (2007). «Иммуноредактирование рака лигандом GITR (глюкокортикоид-индуцированный белок, связанный с TNF) у людей: взаимодействие NK-клеток и опухолевых клеток». FASEB J . 21 (10): 2442– 54. doi : 10.1096/fj.06-7724com . PMID  17360848. S2CID  6617086.
  • Lahey TP, Loisel SD, Wieland-Alter W (2007). "Связанный с семейством рецепторов фактора некроза опухоли, вызванных глюкокортикоидами, белок, активирующий усиление секреции цитокинов ВИЧ-специфическими CD4+ T-клетками и защищающий ВИЧ-специфические CD4+ T-клетки от апоптоза". J. Infect. Dis . 196 (1): 43– 9. doi :10.1086/518613. PMC 2872147.  PMID 17538882  .
  • Coe D, Begom S, Addey C, White M, Dyson J, Chai JG (2010). «Истощение регуляторных Т-клеток анти-GITR mAb как новый механизм иммунотерапии рака». Cancer Immunol. Immunother . 59 (9): 1367– 77. doi :10.1007/s00262-010-0866-5. PMC 11030908.  PMID 20480365.  S2CID 23152321  .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=TNFRSF18&oldid=1220995355"