Треоза нуклеиновая кислота

Треозонуклеиновая кислота ( TNA ) — это искусственный генетический полимер , в котором природный пятиуглеродный рибозный сахар, обнаруженный в РНК, был заменен неприродным четырехуглеродным треозным сахаром. [1] Изобретенная Альбертом Эшенмозером в рамках его стремления исследовать химическую этиологию РНК, [2] TNA стала важным синтетическим генетическим полимером ( XNA ) благодаря своей способности эффективно спариваться с комплементарными последовательностями ДНК и РНК. [1] Основное различие между TNA и ДНК/РНК заключается в их остовах. Фосфатные остовы ДНК и РНК прикреплены к 5'-углероду дезоксирибозного или рибозного сахарного кольца соответственно. С другой стороны, TNA имеет свой фосфатный остов, непосредственно прикрепленный к 3'-углероду в кольце, поскольку у нее нет 5'-углерода. Этот модифицированный остов [3] делает TNA, в отличие от ДНК и РНК, полностью устойчивым к расщеплению нуклеазой , что делает его перспективным аналогом нуклеиновой кислоты для терапевтических и диагностических применений. [4]

Олигонуклеотиды TNA были впервые сконструированы с помощью автоматизированного твердофазного синтеза с использованием фосфорамидитной химии. Методы химически синтезированных мономеров TNA (фосфорамидитов и нуклеозидтрифосфатов) были в значительной степени оптимизированы для поддержки проектов синтетической биологии, направленных на продвижение исследований TNA. [5] Совсем недавно усилия по инженерии полимеразы выявили полимеразы TNA , которые могут копировать генетическую информацию туда и обратно между ДНК и TNA. [6] [7] Репликация TNA происходит посредством процесса, который имитирует репликацию РНК. В этих системах TNA подвергается обратной транскрипции в ДНК, ДНК амплифицируется полимеразной цепной реакцией , а затем напрямую транскрибируется обратно в TNA.

Доступность полимераз TNA позволила проводить in vitro отбор биологически стабильных аптамеров TNA как к малым молекулам, так и к белковым мишеням. [8] [9] [10] Такие эксперименты демонстрируют, что свойства наследственности и эволюции не ограничиваются природными генетическими полимерами ДНК и РНК. [11] Высокая биологическая стабильность TNA по сравнению с другими системами нуклеиновых кислот, способными подвергаться дарвиновской эволюции, позволяет предположить, что TNA является сильным кандидатом для разработки терапевтических аптамеров следующего поколения.

Механизм синтеза TNA лабораторно разработанной TNA-полимеразой был изучен с помощью рентгеновской кристаллографии для захвата пяти основных этапов добавления нуклеотидов. [12] Эти структуры демонстрируют несовершенное распознавание входящего нуклеотидтрифосфата TNA и подтверждают необходимость дальнейших экспериментов по направленной эволюции для создания TNA-полимераз с улучшенной активностью. Бинарная структура обратной транскриптазы TNA также была решена с помощью рентгеновской кристаллографии, что выявило важность структурной пластичности как возможного механизма распознавания шаблонов. [13]

Система до ДНК

Джон Чапут, профессор кафедры фармацевтических наук Калифорнийского университета в Ирвайне , выдвинул теорию о том, что вопросы, касающиеся пребиотического синтеза рибозных сахаров и неферментативной репликации РНК, могут предоставить косвенные доказательства более ранней генетической системы, которая легче производилась в примитивных земных условиях. {{subst: cn }} TNA могла быть ранней генетической системой и предшественником РНК. [14] TNA проще РНК и может быть синтезирована из одного исходного материала. TNA способна передавать информацию вперед и назад с помощью РНК и своих цепей, которые комплементарны РНК. Было показано, что TNA сворачивается в третичные структуры с дискретными свойствами связывания лиганда. [8]

Коммерческое применение

Хотя исследования TNA все еще находятся в зачаточном состоянии, практические применения уже очевидны. Его способность подвергаться дарвиновской эволюции в сочетании с его устойчивостью к нуклеазе делают TNA перспективным кандидатом для разработки диагностических и терапевтических приложений, требующих высокой биологической стабильности. Это будет включать эволюцию аптамеров TNA, которые могут связываться с определенными малыми молекулами и белковыми мишенями, а также разработку ферментов TNA (треозимов), которые могут катализировать химическую реакцию. Кроме того, TNA является перспективным кандидатом для РНК-терапии, которая включает технологию подавления генов. Например, TNA была оценена в модельной системе для антисмысловой технологии. [15]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Schöning, KU et al. Химическая этиология структуры нуклеиновой кислоты: система олигонуклеотидов a-треофуранозил-(3'-->2'). Science 290 , 1347-1351, (2000)
  2. ^ Эшенмозер, А. Химическая этиология структуры нуклеиновых кислот. Science 284 , 2118-2124, (1999).
  3. ^ Данн, Мэтью Р.; Ларсен, Эндрю К.; Захуранчик, Уолтер Дж.; Фахми, Нур Эддин; Мейерс, Мадлен; Суо, Зукаи; Чапут, Джон К. (2015-04-01). «ДНК-полимераза-опосредованный синтез несмещенных полимеров треозонуклеиновой кислоты (TNA) требует 7-деазагуанина для подавления неправильного спаривания G:G во время транскрипции TNA». Журнал Американского химического общества . 137 (12): 4014– 4017. doi :10.1021/ja511481n. ISSN  0002-7863. Архивировано из оригинала 26.10.2022 . Получено 17.09.2023 .
  4. ^ Калбертсон, М. К. и др. Оценка стабильности TNA в моделируемых физиологических условиях. Bioorg. Med. Chem. Lett. 26 , 2418-2421, (2016).
  5. ^ Сау, СП, Фахми, Н.Е., Ляо, Дж.-Й., Бала, С. и Чапут, Дж.К. Масштабируемый синтез мономеров нуклеиновой кислоты α-L-треозы. J. Org. Chem. 81 , 2302-2307, (2016).
  6. ^ Ларсен, А.С. и др. Общая стратегия расширения функции полимеразы с помощью микрофлюидики капель. Nat. Commun. 7 , 11235, (2016).
  7. ^ Никуманзар, А., Вальехо, Д. и Чапут, Дж. К. Выяснение детерминант специфичности полимеразы с помощью глубокого мутационного сканирования на основе микрофлюидики. ACS Synth. Biol. 8 , 1421-1429, (2019).
  8. ^ ab Yu, H., Zhang, S. & Chaput, JC Дарвиновская эволюция альтернативной генетической системы подтверждает, что TNA является предшественником РНК. Nat. Chem. 4 , 183-187, (2012).
  9. ^ Мэй, Х. и др. Синтез и эволюция аптамера треозонуклеиновой кислоты, содержащего 7-деаза-7-замещенные остатки гуанозина. J. Am. Chem. Soc. 140 , 5706-5713, (2018).
  10. ^ Рангел, А.Е., Чен, З., Айеле, Т.М. и Хеемстра, Дж.М. Отбор аптамера XNA in vitro, способного распознавать малые молекулы. Nucleic Acids Res. 46 , 8057-8068, (2018).
  11. ^ Пинейро, В. Б. и др. Синтетические генетические полимеры, способные к наследственности и эволюции. Science 336 , 341-344, (2012).
  12. ^ Chim, N., Shi, C., Sau, SP, Nikoomanzar, A. и Chaput, JC Структурная основа синтеза TNA с помощью сконструированной TNA-полимеразы. Nat. Commun. 8 , 1810, (2017).
  13. ^ Джексон, Л. Н., Чим, Н., Ши, К. и Чапут, Дж. К. Кристаллические структуры природной ДНК-полимеразы, которая функционирует как обратная транскриптаза XNA. Nucleic Acids Res. , (2019).
  14. ^ Орджел, Л. Э. Более простая нуклеиновая кислота. Science 290 , 1306-1307, (2000).
  15. ^ Лю, Л. С. и др. Альфа-1-треозонуклеиновые кислоты как биосовместимые антисмысловые олигонуклеотиды для подавления экспрессии генов в живых клетках. ACS Appl Mater Interfaces 10 , 9736-9743, (2018).

Дальнейшее чтение

  • Orgel L (ноябрь 2000 г.). «Происхождение жизни. Более простая нуклеиновая кислота». Science . 290 (5495): 1306– 7. doi :10.1126/science.290.5495.1306. PMID  11185405. S2CID  83662769.
  • Ichida, Justin K.; Zou, Keyong; Horhota, Allen; Yu, Biao; McLaughlin, Larry W.; Szostak, Jack W. (2005). "Система отбора in vitro для TNA". Журнал Американского химического общества . 127 (9): 2802– 2803. doi :10.1021/ja045364w. PMC  5072288. PMID  15740086 . Эта работа описана в: Watt, Gregory (февраль 2005 г.). "Modified nucleic acids on display". Nature Chemical Biology . Архивировано из оригинала 4 сентября 2012 г. Получено 21 апреля 2006 г.
  • Schöning K, Scholz P, Guntha S, Wu X, Krishnamurthy R, Eschenmoser A (ноябрь 2000 г.). «Химическая этиология структуры нуклеиновой кислоты: система альфа-треофуранозил-(3'-->2') олигонуклеотида». Science . 290 (5495): 1347– 51. Bibcode :2000Sci...290.1347S. doi :10.1126/science.290.5495.1347. PMID  11082060.
  • Была ли простая ТНА первой нуклеиновой кислотой на Земле, несущей генетический код?, New Scientist (платный доступ)
  • ПРОИСХОЖДЕНИЕ ЖИЗНИ: Простейшая нуклеиновая кислота, Лесли Орджел
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Треозонуклеиновая_кислота&oldid=1265417560"