ТМЕМ106Б

ТМЕМ106Б
Идентификаторы
Псевдонимы	TMEM106B , трансмембранный белок 106B, HLD16
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 613413; МГИ : 1919150; гомологен : 56806; GeneCards : TMEM106B; OMA :TMEM106B – ортологи
Расположение гена ( человек ) Хр. Хромосома 7 (человек) [1] Группа 7п21.3 Начинать 12,211,270 п.н. [1] Конец 12,243,367 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь ) Хр. Хромосома 6 (мышь) [2] Группа 6|6 А1 Начинать 13,069,758 п.н. [2] Конец 13,089,268 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК Бджи Человек Мышь (ортолог) Верхний выражен в хвост придатка яичка корпус придатка яичка головка придатка яичка пигментный эпителий сетчатки верхнее вестибулярное ядро внутренний бледный шар субталамическое ядро червь мозжечка семенные пузырьки конъюнктива века Верхний выражен в вестибулярная мембрана улиткового протока межжелудочковая перегородка Эпителий сосудистого сплетения Область I гиппокампа эпителий желудка седалищный нерв ирис верхний холмик гаструла дорсальный стриатум Больше данных по справочным выражениям БиоGPS Больше данных по справочным выражениям
Генная онтология Молекулярная функция связывание белков молекулярная функция Клеточный компонент неотъемлемый компонент мембраны лизосомальная мембрана мембрана поздней эндосомы мембрана лизосома эндосома Биологический процесс локализация лизосом морфогенез дендритов организация лизосом лизосомальный транспорт позитивная регуляция развития дендритов Источники:Amigo/QuickGO
Ортологи Разновидность Человек Мышь Энтрез 54664 71900 Ансамбль ENSG00000106460 ENSMUSG00000029571 UniProt Q9NUM4 Q80X71 РефСек (мРНК) NM_001134232 NM_018374 NM_027992 RefSeq (белок) NP_001127704 NP_060844 NP_001127704.1 NP_060844.2 NP_082268 Местоположение (UCSC) Хр 7: 12.21 – 12.24 Мб Хр 6: 13.07 – 13.09 Мб Поиск в PubMed [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Трансмембранный белок 106B — это белок , кодируемый геном TMEM106B . ^[5] Он в основном находится в нейронах и олигодендроцитах центральной нервной системы, а его субклеточное расположение находится в лизосомальных мембранах. TMEM106B помогает выполнять важные функции для поддержания здоровой лизосомы, и поэтому определенные мутации и полиморфизмы могут привести к проблемам с правильной функцией лизосом. Лизосомы отвечают за очистку неправильно свернутых белков и другого мусора и, таким образом, играют важную роль в нейродегенеративных заболеваниях, которые вызваны накоплением различных неправильно свернутых белков и агрегатов. Из-за его воздействия на функцию лизосомы TMEM106B был исследован и оказался связанным с несколькими нейродегенеративными заболеваниями. ^{[6] [7] [8]}

У людей TMEM106B находится на хромосоме 7 в позициях 12211270 – 12243367, что в общей сложности составляет 32097 пар оснований. ^[9] Ген включает 9 экзонов и может давать начало двум различным изоформам , T185 и S185, которые образованы гаплотипами риска и защиты соответственно. ^{[9] [10] [11]}

TMEM106B состоит из 274 аминокислот и имеет молекулярную массу 31 кДа. ^[10] Он обнаружен в мембране лизосомы (трансмембранный белок) и имеет самую высокую экспрессию в центральной нервной системе, в частности в нейронах и олигодендроцитах. ^[12] Белок можно разделить на три домена: N-концевой цитозольный домен, трансмембранный домен и C-концевой домен, содержащий пять участков N-гликозилирования в просвете. ^{[12] [13]} Точный механизм протеолитической обработки для TMEM106B до конца не изучен, но протеаза расщепляет белок, который высвобождает C-концевой домен в просвет лизосомы и создает N-концевой фрагмент на лизосомальной мембране, который далее расщепляется и обрабатывается другими протеазами. Механизмы, лежащие в основе протеолиза TMEM106B, представляют интерес, поскольку считается, что они являются фактором, способствующим образованию фибрилл TMEM106B . ^[11]

TMEM106B может образовывать амилоидные фибриллы при различных нейродегенеративных заболеваниях и у неврологически здоровых людей, которые были структурно охарактеризованы с помощью крио-ЭМ . Они могут состоять из одной стержневидной структуры или дуплета нитей, образующих скрученную ленту, из которых было идентифицировано несколько полиморфизмов: 4 синглета и 2 дуплета. Не было никакой четкой связи между каким-либо из полиморфизмов и заболеванием. Структура различных полиморфизмов относительно консервативна в N-конце, ядре, сайтах гликозилирования (N145, N151, N164 и N183) и дисульфидной связи между C214 и C253, разница в структуре в основном находится в C-концевой области. ^[11]

• 
  Пример структуры синглетной фибриллы TMEM106B. Получено из Protein Data Bank ^[14] и визуализировано на Chimera. ^[15]
• 
  Пример структуры фибриллы дублета TMEM106B. Получено из Protein Data Bank ^[16] и отображено на Chimera. ^[17]

TMEM106B — это трансмембранный лизосомальный белок, который участвует в нескольких ключевых функциях лизосомы. Лизосома — это органелла, которая очищает от мусора и ненужных белков.

Исследования на клеточных линиях показали, что чрезмерная экспрессия TMEM106B приводит к увеличению размеров лизосом, что вызывает реакцию на отрицательный стресс внутри клетки и ее гибель. ^[19] Считается, что размер лизосом может частично зависеть от pH и успешного перемещения, поскольку проблемы в любой из этих функций приводят к кластеризации лизосом и образованию больших раздутых вакуолей. ^[20]

Обычно лизосомы перемещаются по микротрубочке с помощью моторного белка , и было замечено, что TMEM106B может играть важную роль в этом процессе. ^[18] В исследованиях с нокаутом TMEM106B наблюдается ненадлежащая кластеризация лизосом в ядре, и было показано, что этот фенотип можно устранить путем повторного введения TMEM106B в систему. ^{[19] [20]} Кроме того, было замечено, что нокаут TMEM106B у мышей приводит к увеличению ретроградного транспорта лизосом, что приводит к образованию крупных лизосомальных вакуолей на дистальном конце нейронов. ^[20] Было показано, что TMEM106B взаимодействует с белком 6, ассоциированным с микротрубочками (MAP6), и считается, что это взаимодействие ингибирует ретроградный транспорт лизосом, способствуя надлежащему перемещению лизосом или неспособности транспортироваться вдоль микротрубочек моторными белками. ^[21]

Лизосомы обычно находятся в кислой среде pH 4,5–5, поддержание этого уровня очень важно для способности лизосом выполнять деградацию. ^[22] Вакуолярная АТФаза (vATPase) поддерживает кислый pH в лизосомах, и было показано, что TMEM106B взаимодействует с дополнительными белками vATPase. Когда уровни TMEM106B повышаются, наблюдается снижение активности vATPase, и лизосома неспособна поддерживать кислую среду. ^[19]

Лобно-височная деменция (FTLD) является третьим по распространенности нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. У многих пациентов с FTLD имеются агрегаты, содержащие TDP-43 , РНК-связывающий белок . ^[23] Исследование, проведенное в 515 случаях FTLD-GRN с включением TDP-43, включая 89 человек, несущих патогенные мутации в гене гранулина (GRN), известной причине семейной FTLD-GRN, выявило однонуклеотидный полиморфизм (SNP), rs1990622, расположенный на 6,9 килобаз ниже гена TMEM106B (хромосома 7p21) в качестве общегеномного сигнала. ^[24] Дальнейшие исследования выявили другие SNP, которые связаны с повышенным риском FTLD-GRN, rs1990621, rs1990620, rs1020004, rs6966915 и rs3173615. Помимо повышенного риска заболевания, rs1990620 связан с худшим снижением когнитивных способностей и уменьшением размера мозга (увеличение нейродегенерации), а rs19906221 связан с уменьшением пропорции нейронов. ^{[23] [25]}

Существуют и другие формы FTLD, которые определяются их патологией или первичными генетическими мутациями. Другим подвидом FTLD, который был оценен на предмет его связи с TMEM106B, являются те, у кого мутация C90RF72 (FTLD-C9ORF72). Два из SNP, ранее идентифицированных как факторы риска для FTLD-GRN, rs1990622 и rs3173615, оказались связанными с FTLD-C90RF72. Основной аллель этих SNP был идентифицирован как фактор риска, в то время как второстепенный аллель оказался защитным. ^{[23] [26]}

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — нейродегенеративное заболевание, вызывающее прогрессирующую потерю двигательных нейронов, контролирующих движение. Агрегаты TDP-43 и мутации C9ORF72 были идентифицированы как важные патологические и генетические маркеры, и поэтому TMEM106B был исследован на предмет его потенциальной связи с БАС. ^[27] Удивительно, но не было никакой связи между генотипом TMEM106B и риском заболевания, но было показано, что минорный аллель rs1990622 связан с сохраненным познанием. ^[23]

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным нейродегенеративным расстройством, характеризующимся снижением когнитивных способностей и деменцией. Было обнаружено, что полиморфизмы TMEM106B и APOE4 взаимодействуют и увеличивают риск БА. ^[23] Недавнее исследование ассоциаций по всему геному показало, что генетические вариации в TMEM106 связаны с поздним началом спорадической болезни Альцгеймера (LOAD). Эти генетические вариации изменяют пути деградации неправильно свернутого белка, способствуя накоплению неправильно свернутого β-амилоида и образованию бляшек. ^[28]

Хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ) — это нейродегенеративная таупатия, связанная с воздействием повторяющихся ударов головы. TMEM106B оценивался на предмет его связи с ХТЭ, поскольку нейровоспаление и патология TDP-43 являются общими признаками этого заболевания. Было обнаружено, что однонуклеотидный полиморфизм, rs3173615, в частности минорный аллель, связан с защитным фенотипом в случаях ХТЭ, показывая снижение фосфорилированного тау и снижение нейровоспаления, но не связь с патологией TDP-43. ^[23]

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием, которое в первую очередь поражает двигательную систему, но также имеет уникальные когнитивные симптомы. Поскольку TMEM106B был связан с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, его исследовали на предмет его связи с БП, и было обнаружено, что он связан с когнитивным снижением. ^[23]

Програнулин (PGRN) — это гликопротеин, который был идентифицирован как еще один важный белок для лизосомальной функции в нейронах и микроглии, особенно во время старения и нейродегенеративных заболеваний. ^[30] Поскольку TMEM106B был связан с повышенным риском FTLD-GRN, он был исследован на предмет его связи с PGRN и было обнаружено, что аллель риска был связан с пониженными уровнями PGRN. ^[31] Исследования, проведенные in vitro и in vivo, увеличивающие и уменьшающие уровни TMEM106B, показали, что PGRN, по-видимому, косвенно модулируется TMEM106B, влияя на лизосомальные функции. ^[31]

Cruchaga et al. ^[32] проанализировали, изменяют ли варианты TMEM106B уровни GRN. Обнаружено, что аллель риска rs1990622 был связан со средним уменьшением возраста начала на 13 лет (P = 9,9 × 10−7 ⁾ и с более низкими уровнями GRN в плазме как у здоровых пожилых людей (P = 4 × 10−4 ⁾ , так и у носителей мутации GRN (P = 0,0027). Анализ базы данных HapMap выявил несинонимичный однонуклеотидный полиморфизм rs3173615 (p.T185S) в идеальном неравновесном сцеплении с rs1990622, который может представлять собой функциональный вариант, управляющий ассоциацией. Подводя итог, эти результаты указывают на то, что ассоциация rs1990622 с возрастом начала частично объясняет широкий диапазон начала заболевания среди носителей мутации GRN. rs1990622 или другой вариант в неравновесном сцеплении может действовать аналогично APOE при болезни Альцгеймера, увеличивая риск заболевания в общей популяции и изменяя AAO у носителей мутации. Генетическая вариация в TMEM106B может влиять на риск FTLD-TDP путем модуляции секретируемых уровней GRN. ^[33]

vATPases — это протонные насосы, обнаруженные на клеточных мембранах, которые отвечают за подкисление множества органелл, включая лизосомы. Было показано, что повышение уровня TMEM106B приводит к неправильному подкислению лизосом через его взаимодействие с vATPases. Считается, что это взаимодействие вызвано тем, что TMEM106B напрямую связывается с субъединицей AP1 vATPase. ^[34]

MAP6 — это белок микротрубочек, который помогает стабилизировать микротрубочки и обеспечивает руководство сигнальными белками для микротрубочек. TMEM106B связывается с C-концом MAP6, что помогает перемещать лизосому в микротрубочки для транспортировки. Было показано, что при повышенном уровне TMEM106B происходит избыточное связывание с MAP6, что ухудшает транспорт лизосомы вдоль микротрубочек и приводит к накоплению набухших вакуолей в неподходящих местах внутри клетки. ^[34]