Синтетическое спасение
Синтетическое спасение (или синтетическое восстановление или синтетическая жизнеспособность , когда спасается летальный фенотип [1] [2] ) относится к генетическому взаимодействию, при котором клетка, которая является нежизнеспособной, чувствительной к определенному препарату или иным образом ослабленной из-за наличия генетической мутации, становится жизнеспособной, когда исходная мутация объединяется со второй мутацией в другом гене. [1] Вторая мутация может быть либо мутацией потери функции (эквивалент нокаута), либо мутацией приобретения функции . [2]
Синтетическое спасение потенциально может быть использовано в генной терапии , но оно также дает информацию о функции генов, участвующих во взаимодействии.
Типы генетического подавления
Дозированное подавление
Дозированное подавление происходит, когда подавление мутантного фенотипа опосредовано сверхэкспрессией второго гена-супрессора. Это может произойти, когда начальные мутации дестабилизируют белок-белковое взаимодействие, а сверхэкспрессия взаимодействующего белка обходит негативный эффект начальной мутации.
Подавление, опосредованное взаимодействием
Подавление, опосредованное взаимодействием, происходит, когда вредная мутация в компоненте белкового комплекса дестабилизирует комплекс. Компенсаторная мутация в другом компоненте белкового комплекса может затем подавить вредный фенотип, восстановив взаимодействие между двумя белками. Обычно это означает, что вредная мутация и подавляющая мутация происходят в двух остатках, которые близко расположены в трехмерной структуре многобелкового комплекса. Таким образом, этот вид подавления дает косвенную информацию о молекулярной структуре вовлеченных белков.
Экспериментальное наблюдение теоретического предсказания
Самая сильная форма синтетического спасения, в которой пагубное влияние нокаута гена смягчается дополнительным генетическим возмущением, которое также является пагубным, если рассматривать его изолированно, была смоделирована и предсказана теоретически для взаимодействий генов, опосредованных метаболической сетью. [1] Эта сильная форма синтетического спасения недавно наблюдалась в экспериментах как на Saccharomyces cerevisiae . [3] так и на Escherichia coli . [4] Анализ выживаемости пациентов также показал, что предсказывает синтетическое спасение и другие типы взаимодействий. [5]
подавление, опосредованное тРНК
Генетическое подавление может быть опосредовано генами тРНК , когда мутация изменяет их антикодоновую последовательность. Например, тРНК, предназначенная для распознавания кодона TCA и соответствующей вставки серина в растущую полипептидную цепь, может мутировать так, что она распознает стоп-кодон TAA и способствует вставке серина вместо терминации полипептидной цепи. Это может быть особенно полезно, когда бессмысленная мутация (TCA > TAA) предотвращает экспрессию гена, либо приводя к частично завершенному полипептиду, либо к деградации мРНК из -за бессмысленного распада . Избыточность генов тРНК гарантирует, что такая мутация не будет препятствовать нормальной вставке серинов, когда кодон TCA определяет их.
Смотрите также
Ссылки
- ^ abc Моттер, Адилсон Э; Гульбахче, Натали; Алмаас, Эйвинд; Барабаши, Альберт-Ласло (2008). «Прогнозирование синтетических спасений в метаболических сетях». Молекулярная системная биология . 4 : 168. arXiv : 0803.0962 . дои : 10.1038/msb.2008.1. ISSN 1744-4292. ПМК 2267730 . ПМИД 18277384.
- ^ Аб Пудду, Ф.; Эльшлегель, Т; Герини, я; Гейслер, Нью-Джерси; Ню, Х; Херцог, М; Сальгеро, я; Очоа-Монтаньо, Б; Вире, Э; Сун, П; Адамс, диджей; Кин, ТМ; Джексон, СП (2015). «Геномный скрининг синтетической жизнеспособности определяет функцию Sae2 в репарации ДНК». Журнал ЭМБО . 34 (11): 1509–1522 . doi :10.15252/embj.201590973. ПМЦ 4474527 . ПМИД 25899817.
- ^ Партов С.Х., Хайланд П.Б. и Махадеван К., Синтетическое спасение связывает генерацию НАДФН с перепроизводством метаболитов в Saccharomyces cerevisiae, Metab. Eng. 43, 64 (2017)
- ^ Wytock TP et al., Экспериментальная эволюция различных метаболических мутантов Escherichia coli идентифицирует генетические локусы для конвергентной адаптации скорости роста, PLoS Genetics 14(3), e1007284 (2018).
- ^ Маген, А (2019). «За пределами синтетической летальности: картирование ландшафта состояний парной экспрессии генов, связанных с выживанием при раке». Cell Reports . 28 (4): P938–948.E6. doi : 10.1016/j.celrep.2019.06.067 . PMC 8261641. PMID 31340155 .
