Синаптическая маркировка

Синаптическая маркировка , или гипотеза синаптической маркировки, была предложена для объяснения того, как нейронная сигнализация в определенном синапсе создает цель для последующего перемещения продукта, связанного с пластичностью (PRP), необходимого для поддержания LTP и LTD . Хотя молекулярная идентичность меток остается неизвестной, было установлено, что они образуются в результате высокочастотной или низкочастотной стимуляции , взаимодействуют с входящими PRP и имеют ограниченный срок службы. [1]

Дальнейшие исследования показали, что продукты, связанные с пластичностью, включают мРНК и белки как из сомы, так и из дендритного стержня, которые должны быть захвачены молекулами внутри дендритного шипа для достижения стойкого LTP и LTD. Эта идея была сформулирована в гипотезе синаптической метки и захвата. В целом, синаптическая маркировка подробно описывает молекулярные основы того, как генерируется L-LTP и приводит к формированию памяти .

История

Потенциальный молекулярный механизм синаптической маркировки

Фрей, исследователь из Института нейробиологии имени Лейбница (позднее в Медицинском колледже Джорджии и Лундском университете), и Моррис, исследователь из Эдинбургского университета , [2] заложили основу гипотезы синаптической маркировки, заявив:

«Мы предполагаем, что LTP инициирует создание кратковременной, независимой от синтеза белка «синаптической метки» в потенцированном синапсе, которая секвестрирует соответствующий белок(ы) для установления поздней LTP. В поддержку этой идеи мы теперь показываем, что слабая тетаническая стимуляция, которая обычно приводит только к ранней LTP, или повторная тетанизация в присутствии ингибиторов синтеза белка, каждая из которых приводит к зависимой от синтеза белка поздней LTP, при условии, что повторная тетанизация уже была применена на другом входе к той же популяции нейронов. Синаптическая метка распадается менее чем за три часа. Эти результаты указывают на то, что сохранение LTP зависит не только от локальных событий во время ее индукции, но и от предшествующей активности нейрона». [2]

Стимул, индуцирующий L-LTP, индуцирует два независимых процесса, включая дендритную биологическую метку, которая идентифицирует синапс как стимулированный, и геномный каскад, который производит новые мРНК и белки (продукты пластичности). [3] Хотя слабая стимуляция также маркирует синапсы, она не производит каскад. Белки, производимые в каскаде, характеризуются беспорядочностью, в том смысле, что они будут прикрепляться к любому недавно помеченному синапсу. Однако, как обнаружили Фрей и Моррис, метка является временной и исчезнет, ​​если ни один белок не представится для захвата. Следовательно, метка и производство белка должны перекрываться, если L-LTP должен быть вызван высокочастотной стимуляцией .

Эксперимент, проведенный Фреем и Моррисом, включал стимуляцию двух различных наборов коллатеральных волокон Шаффера , которые синаптически взаимодействовали с одной и той же популяцией клеток CA1 . [3] Затем они записали полевые ВПСП , связанные с каждым стимулом на путях S1 или S2, для получения E-LTP и L-LTP на разных синапсах в пределах одного нейрона , в зависимости от интенсивности стимула. Результаты показали 1) что E-LTP, произведенный слабой стимуляцией, может быть преобразован в L-LTP, если сильный стимул S2 был подан до или после, и 2) что способность преобразовывать E-LTP в L-LTP снижалась по мере увеличения интервала между двумя стимуляциями, создавая временную зависимость. Когда они блокировали синтез белка до доставки сильной стимуляции S2, преобразование в L-LTP предотвращалось, что показывает важность трансляции мРНК, произведенных геномным каскадом.

Последующие исследования выявили дополнительное свойство синаптической маркировки, которое включает ассоциации между поздней LTP и LTD. Это явление было впервые обнаружено Саджикумаром и Фреем в 2004 году и теперь называется «перекрестной маркировкой». [4] Оно включает поздние ассоциативные взаимодействия между LTP и LTD, индуцированные в наборах независимых синаптических входов : поздний LTP, индуцированный в одном наборе синаптических входов, может преобразовать ранний LTD в поздний LTD в другом наборе входов. Также происходит обратный эффект: ранний LTP, индуцированный в первом синапсе, может быть преобразован в поздний LTP, если за ним следует поздний LTD-индуцирующий стимул в независимом синапсе. Это явление наблюдается, поскольку синтез неспецифических белков, связанных с пластичностью (PRP), поздним LTP или -LTD в первом синапсе достаточен для преобразования раннего LTD/LTP в поздний LTD/LTP во втором синапсе после установки синаптических меток.

Блитцер и его исследовательская группа предложили модификацию теории в 2005 году, заявив, что белки, захваченные синаптической меткой, на самом деле являются локальными белками, которые транслируются с мРНК, расположенных в дендритах. [3] Это означает, что мРНК не являются продуктом геномного каскада, инициированного сильным стимулом, а скорее доставляются в результате непрерывной базальной транскрипции . Они предположили, что даже слабо стимулированные синапсы, которые были помечены, могут принимать белки, произведенные сильной стимуляцией поблизости, несмотря на отсутствие геномного каскада.

Транспортировка мРНК в дендритный шипик и цитоскелет

Теория синаптического мечения/метки и захвата потенциально решает важную проблему объяснения того, как мРНК, белки и другие молекулы могут быть специфически доставлены в определенные дендритные шипики во время поздней фазы ДП. Давно известно, что поздняя фаза ДП зависит от синтеза белка в конкретном дендритном шипике, что доказано путем инъекции анизомицина в дендритный шипик и наблюдения за отсутствием поздней ДП. [5] Чтобы добиться трансляции в дендритном шипике, нейроны должны синтезировать мРНК в ядре, упаковать ее в рибонуклеопротеиновый комплекс, инициировать транспорт, предотвратить трансляцию во время транспорта и в конечном итоге доставить комплекс РНП в соответствующий дендритный шипик. [6] Эти процессы охватывают ряд дисциплин, и синаптическое мечение/метка и захват не могут объяснить их все; тем не менее, синаптическое мечение, вероятно, играет важную роль в направлении трафика мРНК в соответствующий дендритный шипик и сигнализирует комплексу мРНК-РНП о диссоциации и входе в дендритный шипик.

Идентичность клетки и идентичность субклеточных структур в значительной степени определяются транскриптами РНК . Учитывая эту предпосылку, следует, что клеточная транскрипция, трафик и трансляция мРНК подвергаются модификации в ряде различных стыков. [7] Начиная с транскрипции, молекулы мРНК потенциально модифицируются посредством альтернативного сплайсинга экзонов и интронов . Альтернативные механизмы сплайсинга позволяют клеткам производить разнообразный набор белков из одного гена в геноме. Недавние разработки в области секвенирования следующего поколения позволили лучше понять разнообразие, которого достигают эукариотические клетки посредством вариантов сплайсинга. [8]

Транскрибированная мРНК должна достичь предполагаемого дендритного шипика для того, чтобы шипик выразил L-LTP. Нейроны могут транспортировать мРНК к определенным дендритным шипикам в упаковке вместе с комплексом транспортного рибонуклеопротеина (RNP); комплекс транспортного RNP является подтипом гранулы РНК. Было идентифицировано, что гранулы, содержащие два белка, имеющих известную важность для синаптической пластичности, CaMKII (кальмодулин-зависимая киназа II) и немедленный ранний ген Arc, связаны с типом моторного белка кинезина, KIF5. [9] Кроме того, есть доказательства того, что полиаденилированная мРНК ассоциируется с микротрубочками в нейронах млекопитающих, по крайней мере in vitro. [10] Поскольку транскрипты мРНК подвергаются полиаденилированию до экспорта из ядра, это говорит о том, что мРНК, необходимая для поздней фазы LTP, может перемещаться по микротрубочкам внутри дендритного стержня до достижения дендритного шипика.

Как только комплекс РНК/РНП попадает через двигательный белок в область в непосредственной близости от определенного дендритного шипика, он должен каким-то образом быть «захвачен» процессом внутри дендритного шипика. Этот процесс, вероятно, включает синаптическую метку, созданную синаптической стимуляцией достаточной силы. Синаптическая маркировка может привести к захвату комплекса РНК/РНП посредством любого количества возможных механизмов, таких как:

  1. Синаптическая метка запускает кратковременный вход микротрубочек в дендритный шипик. Недавние исследования показали, что микротрубочки могут кратковременно входить в дендритные шипики в зависимости от активности. [ [11] ]
  2. Синаптическая метка запускает диссоциацию груза от моторного белка и каким-то образом направляет его к динамически сформированным микрофиламентам.

Локальный синтез белка

Начиная с 1980-х годов становилось все более и более ясно, что дендриты содержат рибосомы , белки и компоненты РНК для достижения локальной и автономной трансляции белков. Многие мРНК, локализованные в дендритах, кодируют белки, которые, как известно, участвуют в LTP, включая рецептор AMPA и субъединицы CaMKII, а также связанные с цитоскелетом белки MAP2 и Arc . [12]

Исследователи [13] предоставили доказательства локального синтеза, изучив распределение мРНК Arc после избирательной стимуляции определенных синапсов клетки гиппокампа. Они обнаружили, что мРНК Arc локализовалась в активированных синапсах, и белок Arc появлялся там одновременно. Это говорит о том, что мРНК транслировалась локально.

Эти транскрипты мРНК транслируются зависимым от кэпа образом, то есть они используют точку присоединения «кэпа» для облегчения присоединения рибосомы к 5'-нетранслируемой области. Члены группы эукариотического фактора инициации 4 (eIF4) привлекают рибосомные субъединицы к концу мРНК, а сборка комплекса инициации eIF4F является целью трансляционного контроля: фосфорилирование eIF4F обнажает кэп для быстрой перезагрузки, ускоряя этап лимитирующей скорости трансляции. Предполагается, что образование комплекса eIF4F регулируется во время LTP для увеличения локальной трансляции. [12] Кроме того, избыточный комплекс eIF4F дестабилизирует LTP.

Исследователи идентифицировали последовательности в мРНК, которые определяют ее конечный пункт назначения — так называемые элементы локализации (LE), почтовые индексы и элементы нацеливания (TE). Они распознаются белками, связывающими РНК, из которых потенциальными кандидатами являются MARTA и ZBP1. [14] [15] Они распознают TE, и это взаимодействие приводит к образованию комплексов рибонуклеотидных белков (RNP), которые перемещаются вдоль филаментов цитоскелета к позвоночнику с помощью двигательных белков. Дендритные TE были идентифицированы в нетранслируемой области нескольких мРНК, таких как MAP2 и alphaCaMKII. [16] [17]

Возможные модели тегов

Синаптическая маркировка, вероятно, включает приобретение молекулярных механизмов поддержания синапсом, которые затем позволят сохранить синаптические изменения. [18] Существует несколько предложенных процессов, посредством которых функционирует синаптическая маркировка. [19] Одна модель предполагает, что метка обеспечивает локальный синтез белка в указанном синапсе, что затем приводит к изменениям в синаптической силе. Один из примеров этого предложенного механизма включает прикрепление мРНК PKMzeta к помеченному синапсу. Затем эта привязка ограничит активность транслируемого PKMzeta, важного белка, связанного с пластичностью, этим местом. Другая модель предполагает, что краткосрочные синаптические изменения, вызванные стимулом, сами по себе являются меткой; впоследствии доставленные или транслируемые белковые продукты действуют, чтобы усилить это изменение. Например, удаление рецепторов AMPA из-за низкочастотной стимуляции, приводящей к LTD, стабилизируется новым белковым продуктом, который будет неактивен в синапсах, где интернализация не произошла. Метка также может быть скрытым следом памяти , как предполагает другая модель. Затем активность белков будет необходима для того, чтобы след памяти привел к устойчивым изменениям в синаптической силе. Согласно этой модели, изменения, вызванные латентным следом памяти, такие как рост новых филиподий, сами по себе являются меткой. Эти метки требуют белковых продуктов для стабилизации, формирования синапсов и стабилизации синапсов. Наконец, другая модель предполагает, что требуемые молекулярные продукты направляются в соответствующие дендритные ветви, а затем находят конкретные синапсы при модификации эффективности, следуя градиентам микроконцентрации Ca++ через потенциалзависимые каналы Ca++. [20]

Поведенческая маркировка

В то время как концепция гипотезы синаптической маркировки в основном возникла из экспериментов, применяющих стимуляцию к синапсам, подобную модель можно установить, рассматривая процесс обучения в более широком — поведенческом — смысле. [21] Фабрицио Балларини и его коллеги разработали эту поведенческую модель маркировки, протестировав пространственное распознавание объектов, контекстное обусловливание и условное отвращение к вкусу у крыс со слабой подготовкой. Применяемая тренировка обычно приводит только к изменениям кратковременной памяти. Однако они соединили эту слабую тренировку с отдельным произвольным поведенческим событием, которое, как предполагается, вызывает синтез белка. Когда два поведенческих события были связаны в течение определенного периода времени, слабой тренировки было достаточно, чтобы вызвать изменения, связанные с задачей, в долговременной памяти. Исследователи полагали, что слабая тренировка приводит к «обучаемой метке». Во время последующей задачи расщепление белков приводило к формированию долговременной памяти для этой метки. Поведенческая модель маркировки соответствует модели синаптической маркировки. Слабая стимуляция устанавливает E-LTP, которая может служить меткой, используемой для преобразования слабой потенциации в более сильную и устойчивую L-LTP после применения высокоинтенсивной стимуляции.

Ссылки

  1. ^ Мартин, Келси К.; Косик, Кеннет С. (2002). «Синаптическое мечение — кто это?». Nature Reviews Neuroscience . 3 (10): 813– 820. doi :10.1038/nrn942. PMID  12360325. S2CID  15311997.
  2. ^ ab Frey, Uwe; Morris, Richard GM (1997). «Синаптическая маркировка и долгосрочная потенциация». Nature . 385 (6616): 533– 536. Bibcode :1997Natur.385..533F. doi :10.1038/385533a0. PMID  9020359. S2CID  4339789.
  3. ^ abc Руди, Джерри В. (2014-02-10). Нейробиология обучения и памяти . ISBN 978-1605352305.
  4. ^ Sajikumar, S.; Frey, JU (2004). «Поздняя ассоциативность, синаптическое маркирование и роль дофамина во время LTP и LTD». Neurobiology of Learning and Memory . 82 (1): 12– 25. doi :10.1016/j.nlm.2004.03.003. PMID  15183167. S2CID  12746713.
  5. ^ Фрей, Уве; Круг, Манфред; Рейманн, Клаус Г.; Маттис, Хансьюерген (1988). «Анизомицин, ингибитор синтеза белка, блокирует поздние фазы явлений ДВП в области гиппокампа CA1 in vitro». Brain Research . 452 ( 1– 2): 57– 65. doi :10.1016/0006-8993(88)90008-X. PMID  3401749. S2CID  39245231.
  6. ^ Bramham, Clive R.; Wells, David G. (2007). «Дендритная мРНК: транспорт, трансляция и функция». Nature Reviews Neuroscience . 8 (10): 776– 789. doi :10.1038/nrn2150. PMID  17848965. S2CID  10131632.
  7. ^ Мур, М. Дж. (2005). «От рождения до смерти: сложная жизнь эукариотических мРНК». Science . 309 (5740): 1514– 1518. Bibcode :2005Sci...309.1514M. doi :10.1126/science.1111443. PMID  16141059. S2CID  35180502.
  8. ^ Султан, М.; Шульц, МХ; Ричард, Х.; Маген, А.; Клингенхофф, А.; Шерф, М.; Сейферт, М.; Бородина, Т.; Солдатов, А.; Пархомчук, Д.; Шмидт, Д.; О'Кифф, С.; Хаас, С.; Вингрон, М.; Лехрах, Х.; Яспо, М.-Л. (2008). "Глобальный взгляд на активность генов и альтернативный сплайсинг с помощью глубокого секвенирования человеческого транскриптома". Science . 321 (5891): 956– 960. Bibcode :2008Sci...321..956S. doi :10.1126/science.1160342. PMID  18599741. S2CID  10013179.
  9. ^ Канаи, Y.; Дохмае, N.; Хирокава, N. (2004). «Кинезин транспортирует РНК: выделение и характеристика гранулы, транспортирующей РНК». Neuron . 43 (4): 513–25 . doi : 10.1016/j.neuron.2004.07.022 . PMID  15312650.
  10. ^ Bassel, Gary J.; Singer, Robert H.; Kosik, Kenneth S. (1994). «Ассоциация поли(А) мРНК с микротрубочками в культивируемых нейронах». Neuron . 12 (3): 571– 582. doi :10.1016/0896-6273(94)90213-5. PMID  8155320. S2CID  12762657.
  11. ^ Ху, X.; Висельманн, C.; Нам, S.; Мерриам, E.; Дент, EW (2008). «Зависящая от активности динамическая инвазия микротрубочек в дендритные шипики». Журнал нейронауки . 28 (49): 13094–13105 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3074-08.2008 . PMC 6671621. PMID  19052200 . 
  12. ^ ab Banko, Jessica L.; Klann, Eric (2008). "Глава 4 Cap-зависимая инициация трансляции и память". Сущность памяти . Прогресс в исследовании мозга. Том 169. С.  59– 80. doi :10.1016/S0079-6123(07)00004-0. ISBN 9780444531643. PMID  18394468.
  13. ^ Стюард, Освальд; Уоллес, Кристофер С.; Лайфорд, Грегори Л.; Уорли, Пол Ф. (1998). «Синаптическая активация заставляет мРНК дуги IEG избирательно локализоваться вблизи активированных постсинаптических участков на дендритах». Neuron . 21 (4): 741– 751. doi : 10.1016/s0896-6273(00)80591-7 . PMID  9808461.
  14. ^ Ребейн, М.; Киндлер, С.; Хорке, С.; Рихтер, Д. (2000). «Два транс-действующих белка мозга крысы, MARTA1 и MARTA2, специфически взаимодействуют с дендритным элементом нацеливания в мРНК MAP2». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 79 ( 1– 2): 192– 201. doi :10.1016/s0169-328x(00)00114-5. PMID  10925159.
  15. ^ Тиручинапалли, Дханраджан М.; Олейников, Юрий; Келич, София; Шеной, Шайлеш М.; Хартли, Адам; Стэнтон, Патрик К.; Сингер, Роберт Х.; Бассел, Гэри Дж. (2003). «Зависящий от активности трафик и динамическая локализация мРНК связывающего почтового индекса белка 1 и β-актина в дендритах и ​​шипиках нейронов гиппокампа». Журнал нейронауки . 23 (8): 3251– 3261. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-08-03251.2003 . PMC 6742306. PMID  12716932 . 
  16. ^ Mayford, M.; Baranes, D.; Podsypanina, K.; Kandel, ER (1996). "3'-нетранслируемая область CaMKII alpha является цис-действующим сигналом для локализации и трансляции мРНК в дендритах". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (23): 13250– 5. Bibcode : 1996PNAS...9313250M. doi : 10.1073/pnas.93.23.13250 . PMC 24079. PMID  8917577 . 
  17. ^ Мори, Ясутаке; Имаидзуми, Кадзунори; Катаяма, Тайичи; Йонеда, Такунари; Тохьяма, Масая (2000). «Два цис-действующих элемента в 3'-нетранслируемой области α-CaMKII регулируют его дендритное нацеливание». Природная неврология . 3 (11): 1079–1084 . doi : 10.1038/80591. PMID  11036263. S2CID  22077895.
  18. ^ Sajikumar, S. (2005). «Синаптическая маркировка и перекрестная маркировка: роль протеинкиназы M в поддержании долговременной потенциации, но не долговременной депрессии». Журнал нейронауки . 25 (24): 5750– 5756. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1104-05.2005 . PMC 6724879. PMID  15958741 . 
  19. ^ Sossin, WS (2008). "Глава 1 Молекулярные следы памяти". Сущность памяти . Прогресс в исследовании мозга. Том 169. стр.  3–25 . doi :10.1016/S0079-6123(07)00001-5. ISBN 978-0-444-53164-3. PMID  18394465.
  20. ^ Michmizos, D.; Koutsouraki, E.; Asprodini, E.; Baloyannis, S. (2011). «Синаптическая пластичность: унифицированная модель для решения некоторых сохраняющихся вопросов». Международный журнал нейронауки . 121 (6): 289– 304. doi :10.3109/00207454.2011.556283. PMID  21348800. S2CID  24610392.
  21. ^ Ballarini, F.; Moncada, D.; Martinez, MC; Alen, N.; Viola, H. (2009). «Поведенческое маркирование — это общий механизм формирования долговременной памяти». Труды Национальной академии наук . 106 (34): 14599– 14604. Bibcode : 2009PNAS..10614599B. doi : 10.1073/pnas.0907078106 . PMC 2732837. PMID  19706547 . 
Получено с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Synaptic_tagging&oldid=1231568787"