Синаптическая стабилизация
Изменение синаптической силы с помощью молекул клеточной адгезии
Синаптическая стабилизация молекулами клеточной адгезии

Синаптическая стабилизация имеет решающее значение в развивающихся и взрослых нервных системах и считается результатом поздней фазы долговременной потенциации (LTP). Механизм включает укрепление и поддержание активных синапсов за счет повышенной экспрессии элементов цитоскелета и внеклеточного матрикса и постсинаптических каркасных белков , при этом сокращая менее активные. Например, молекулы клеточной адгезии (CAM) играют большую роль в синаптическом поддержании и стабилизации. Джеральд Эдельман открыл CAM и изучил их функцию во время развития, что показало, что CAM необходимы для миграции клеток и формирования всей нервной системы. [1] [2] Во взрослой нервной системе CAM играют неотъемлемую роль в синаптической пластичности , связанной с обучением и памятью . [3]

Типы CAM-модулей

SynCAM-ы

Молекулы синаптической клеточной адгезии (CAM) играют решающую роль в поиске пути аксона и установлении синаптических связей между нейронами во время нейроразвития и являются неотъемлемыми членами многих синаптических процессов, включая правильное выравнивание пре- и постсинаптических путей передачи сигнала , везикулярную рециркуляцию в отношении эндоцитоза и экзоцитоза , интеграцию постсинаптических рецепторов и прикрепление к цитоскелету для обеспечения стабильности синаптических компонентов. [4]

SynCAM (также известные как Cadm или нектин-подобные молекулы) представляют собой особый тип синаптических CAM, обнаруженных у позвоночных , который способствует росту и стабилизации возбуждающих (не тормозных) синапсов. SynCAM локализуются в основном в мозге как на пре-, так и на постсинаптических участках, а их структуры состоят из внутриклеточных доменов связывания FERM и PDZ, одного трансмембранного домена и трех внеклеточных Ig-доменов . Во время нейроразвития SynCAM, такие как SynCAM1, действуют как «контактные датчики» аксональных конусов роста , быстро накапливаясь при создании аксо-дендритных связей и помогая формировать стабильный комплекс адгезии . [5]

synCAM1 вместе с нейролигином являются двумя известными CAM, достаточными для инициирования образования пресинаптических окончаний, поскольку добавление synCAM1 к среде совместно культивируемых нейрональных и не нейрональных клеток приводит к созданию пресинаптических окончаний. Гомофильное связывание двух молекул synCAM1 на филоподиях конуса роста аксона и дендритного шипа позволяет установить начальный контакт между пре- и постсинаптической клеткой. [6]

synCAMs принадлежат к суперсемейству белков Ig . Цитозольные домены PDZ synCAMs, встроенные в постсинаптическую мембрану, взаимодействуют с постсинаптическим каркасным белком PSD-95 , который помогает прикрепить комплекс к базовому цитоскелету. [7]

Кадгерин-катенин

Временное и пространственное распределение комплексов N-кадгерина в развивающемся и зрелом синапсе

Кадгерины — это кальций-зависимые, гомофильные молекулы клеточной адгезии , которые образуют комплексы с цитозольными партнерами, известными как катенины . [8] Компоненты этого комплекса связываются с рядом различных белков-скаффолдеров, фосфатаз, киназ и рецепторов. [9] Классические кадгерины имеют пять внеклеточных повторяющихся структур, которые связывают кальций, один трансмембранный домен и внутриклеточный хвост с дистальным цитозольным доменом, который связывает партнера катенина. [9] [10] Недавние исследования показали, что комплекс кадгерин-катенин участвует в ряде различных процессов центральной нервной системы, таких как синаптическая стабилизация и пластичность . [8] [9] [10]

Многие кадгерины в центральной нервной системе демонстрируют различные пространственные и временные паттерны экспрессии. [9] Например, N-кадгерин широко экспрессируется в развивающемся синапсе и позже остается вблизи зрелой активной зоны, что подразумевает, что этот комплекс может хорошо подходить для обеспечения связи между структурными изменениями и синаптической стабильностью. [9] Фактически, локальные изменения синаптической активности влияют на экспрессию комплексов кадгерин-катенин . [9] Увеличение активности в определенном шипике приводит к димеризации N-кадгерина, который затем расщепляется, что приводит к подавлению транскрипции CBP/ CREB . [9] Это подавление имеет много последствий, связанных с развитием и пластичностью.

В случае формирования и обрезки дендритных шипиков была предложена и подтверждена гипотеза конкуренции. [11] [12] Эта гипотеза предполагает, что относительные уровни комплексов кадгерин-катенин, которые распределены между шипиками в локальной области в зависимости от активности, определяют судьбу отдельных шипиков. То есть, межшипковая конкуренция за β-катенин определяет, будет ли шипик созревать (увеличение числа комплексов) или обрезаться (уменьшение числа комплексов). [12] Это критический механизм во время совершенствования кортикальной схемы, которое происходит на протяжении всего развития. [11]

Нектин

Нектины — это отдельное семейство молекул клеточной адгезии . Эти CAM участвуют в начальном контакте пресинаптических и постсинаптических нейронных процессов во время формирования синапса. В синапсе есть только четыре хорошо охарактеризованных нектина : нектин-1, 2, 3 и 4. [13] Все связанные с мембраной нектины обладают внеклеточной областью с тремя иммуноглобулинподобными петлями. Самая дальняя от мембраны петля называется петлей V-типа, а две петли, более внутренние, — петлями C2-типа. Несколько нектинов на одной клеточной мембране будут связываться вместе в петле V-типа, образуя кластер нектиновых белков, процесс, называемый цис-кластеризацией . Когда две клетки, обладающие отдельными цис-кластерами, вступают в контакт, они образуют прочный комплекс, называемый транс-взаимодействием , который обеспечивает адгезию и, в некоторых случаях, передачу сигналов между двумя клетками. [14]

Наиболее надежные знания о роли нектина в синаптической стабилизации получены из синапсов, образованных между окончаниями мшистых волокон и дендритами пирамидальных клеток в области CA3 гиппокампа . [15] Нектины, участвующие в формировании и стабилизации этого синапса, — это нектин-1 и нектин-3, которые выступают из плазматической мембраны постсинаптической клетки и пресинаптической клетки соответственно, образуя гетерофильные внеклеточные контакты. Внутриклеточный домен всех нектинов напрямую связывается с белком, называемым L- афадином . L-афадин — это связывающий актин белок, который связывается с F-актином актинового цитоскелета . Таким образом, нектины образуют гребневые соединения архитектуры актина клеток, что позволяет синапсу развиваться в контролируемой и стабильной среде. [16]

По мере созревания синапсов в регионе CA3 нектины и кадгерины, которые тесно связаны друг с другом в синаптической стабилизации, смещаются на периферию активной зоны и образуют соединение puncta adsense (PAJ). PAJ функционирует во многом подобно соединениям adsense в эпителиальных тканях . Смещение этих CAM и формирование этого соединения обеспечивает зарождающимся синаптическим мембранам пространство для взаимодействия и созревания, при этом отделяя окружающую мембрану и обеспечивая фиксацию цитоскелета. [14]

Взаимодействие нейрексина и нейролигина способствует стабилизации синапса. На пресинаптической стороне нейрексин ассоциируется с синаптотагмином, кальциевыми каналами. На постсинаптической стороне домен нейролигина PDZ взаимодействует с белками-каркасами, которые помогают кластеризовать рецепторные каналы.

Нейрексин-нейролигин

Взаимодействие нейрексина и нейролигина помогает установить транссинаптическую функциональную асимметрию, необходимую для стабилизации и поддержания правильной синаптической передачи . [17] Пресинаптический нейрексин и его постсинаптический партнер по связыванию, нейролигин, образуют комплекс на ранней стадии развития нейронов и оба известны как мощные индукторы синаптогенеза . [18] Ненейрональные клетки, которые искусственно экспрессируют нейрексин, достаточны для мобилизации постсинаптических специализаций в совместно культивируемых нейронах; [19] клетки, экспрессирующие нейролигин, также способны индуцировать маркеры пресинаптической дифференциации в соседних нейронах. [20] [21] Однако, хотя оба играют важную роль в синаптогенезе, эти молекулы клеточной адгезии не являются необходимыми для формирования нейронных связей во время развития. [22] Тройной нокаутный мутант мыши либо нейрексинов, либо нейролигинов демонстрирует нормальное количество синапсов, но выражает эмбриональный летальный фенотип из-за нарушения нормальной синаптической передачи. [23] Следовательно, они не являются необходимыми для формирования синапсов как таковых , но необходимы для созревания и интеграции синапсов в функциональные цепи, необходимые для выживания.

Помимо их внеклеточного контакта друг с другом, нейрексины и нейролигины также связываются внутриклеточно с обширной сетью адаптерных белков и структур каркаса, которые совместно с актиновым цитоскелетом помогают локализовать необходимые компоненты синаптической передачи. Например, первый обнаруженный нейролигин ( NLGN1 ) был идентифицирован по его домену PDZ , который связывается с PSD95 , хорошо известным белком каркаса в глутаматергических синапсах , который функционально связывает рецепторы NMDA с соответствующей постсинаптической локализацией. [21] [24] Аналогичным образом, другая изоформа нейролигина ( NLGN2 ) взаимодействует с гефирином , белком каркаса, специфичным для ГАМК-ергических синапсов , и отвечает за активацию синаптического адаптерного белка коллибостина . [25] В случае нейрексинов их внутриклеточные связывающие взаимодействия одинаково важны для набора необходимого механизма для синаптической передачи в активной зоне. Как и нейролигины, нейрексины обладают PDZ-доменом, который ассоциируется с CASK ( кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа ). [24] Помимо фосфорилирования себя и нейрексина, CASK способствует взаимодействию между нейрексинами и актин-связывающими белками, тем самым обеспечивая прямую связь, с помощью которой нейрексин может модулировать динамику цитоскелета, что необходимо для синаптической стабильности и пластичности. Нейрексин также может связывать синаптотагмин , белок, встроенный в мембрану синаптических пузырьков, а также может способствовать ассоциациям с потенциалзависимым кальциевым каналом , который опосредует поток ионов, необходимый для экзоцитоза нейротрансмиттера при синаптической стимуляции. [26] [23] Таким образом, нейрексин и нейролигин координируют морфологические и функциональные аспекты синапса, что, в свою очередь, позволяет зарождающимся, незрелым контактам стабилизироваться в полноценные функциональные платформы для нейротрансмиссии.

Сигнализация Эфрин-Эф

Сигнализация эфрина A3/EphA4 инициирует каскад событий, который приводит к регуляции актинового цитоскелета.

Нетрадиционные молекулы адгезии, такие как эфрины , также помогают стабилизировать синаптические контакты. Рецепторы Eph и их связанные с мембраной лиганды , эфрины, участвуют в различных клеточных процессах во время развития и созревания, включая наведение аксонов , миграцию нейронов , синаптогенез и обрезку аксонов . [27] [28] В гиппокампе морфология дендритных шипиков может регулироваться астроцитами посредством двунаправленной сигнализации эфрина/EphA. [29] Астроциты и их отростки экспрессируют эфрин A3 , тогда как рецептор EphA4 обогащен в нейронах гиппокампа. Это взаимодействие, опосредованное сигнализацией эфрина A3/EphA4, вызывает набор и активацию циклин-зависимой киназы 5 (Cdk5), которая затем фосфорилирует фактор обмена гуанина (GEF), эфексин1. [30] Фосфорилированный эфексин1 затем может активировать малую ГТФазу , RhoA , что приводит к последующей активации ее эффектора, Rho-киназы (ROCK), что приводит к перестройке актиновых филаментов. [30] Благодаря этому механизму астроцитарные отростки способны стабилизировать отдельные дендритные выступы, а также их созревание в шипики через сигнализацию эфрина/EphA. Прямая сигнализация, включающая активацию EphA4, приводит к стабилизации синаптических белков в нервно-мышечном соединении . [30] Как и в нейрон-глиальном взаимодействии, опосредованном EphA4/ephrinA3, этот процесс регулирует динамику актинового цитоскелета путем активации ROCK через эфексин. [30]

Сигнализация Ephrin B/EphB также участвует в синаптической стабилизации посредством различных механизмов. Эти молекулы содержат цитоплазматические хвосты, которые взаимодействуют с белками-скаффолдерами через свои домены PDZ для стабилизации новообразованных синапсов ЦНС. [28] Например, Ephrin B3 взаимодействует с адаптерным белком белком 1, взаимодействующим с рецептором глутамата (GRIP-1), для регулирования развития возбуждающих синапсов дендритного вала. [28] Этот процесс, который был идентифицирован в культурах нейронов гиппокампа, показал, что обратная сигнализация Eph/ephrin B3 привлекает GRIP1 к мембране постсинаптического вала. [31] Оказавшись на мембранном валу, GRIP1 помогает закрепить рецепторы глутамата ниже пресинаптического окончания. Этот процесс также включает фосфорилирование остатка серина вблизи карбоксильного конца эфрина-B (проксимальнее мотива связывания PDZ), что приводит к стабилизации рецепторов AMPA в синапсах. [27]

Другой механизм, обнаруженный в нейронах гиппокампа, показал, что сигнализация EphB может способствовать созреванию шипиков путем модуляции активности Rho GTPase, как это наблюдалось с EphAs. [32] Однако, в отличие от EphAs, было показано, что рецептор EphB2 взаимодействует с постсинаптическими рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDARs) для привлечения GEF Tiam1 в комплекс при связывании ephrinB. [32] [30] [33] Фосфорилирование Tiam1 происходит в ответ на активность NMDAR, что обеспечивает приток кальция, который активирует Tiam1. Этот механизм также приводит к модуляции актинового цитоскелета. В результате этой стабилизации было обнаружено, что как прямая сигнализация EphB2, так и обратная сигнализация ephrin-B3 вызывают LTP через NMDARs. [34]

Ссылки

  1. ^ Rutishauser U, Jessell TM (июль 1988 г.). «Молекулы клеточной адгезии в развитии нервной системы позвоночных». Physiological Reviews . 68 (3): 819–57 . doi :10.1152/physrev.1988.68.3.819. PMID  3293093.
  2. ^ "Биография Джеральда М. Эдельмана". Nobelprize.org . Получено 13 марта 2018 г. .
  3. ^ Benson DL, Schnapp LM, Shapiro L, Huntley GW (ноябрь 2000 г.). «Закрепление воспоминаний: молекулы клеточной адгезии в синаптической пластичности». Trends in Cell Biology . 10 (11): 473– 82. doi :10.1016/S0962-8924(00)01838-9. PMID  11050419.
  4. ^ Букало, Олена; Дитятев, Александр (27 декабря 2012 г.). "Молекулы синаптической клеточной адгезии". Синаптическая пластичность . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 970. Вена: Springer, Вена. С.  97–128 . doi :10.1007/978-3-7091-0932-8_5. ISBN 978-3-7091-0932-8. PMID  22351053.
  5. ^ Бидерер, Томас; Мисслер, Маркус; Зюдхоф, Томас (2012). «Синаптическая клеточная адгезия». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 4 (4). Cold Spring Harbor Laboratory Press: a005694. doi :10.1101/cshperspect.a005694. PMC 3312681. PMID 22278667.  Получено 12 марта 2018 г. 
  6. ^ Уошборн, Филип; Дитятев, Александр; Шайффеле, Питер; Бидерер, Томас; Вайнер, Джошуа А.; Кристоферсон, Карен С.; Эль-Хусейни, Алаа (20 октября 2004 г.). «Молекулы клеточной адгезии в формировании синапсов». Журнал неврологии . 24 (42): 9244–9249 . doi :10.1523/JNEUROSCI.3339-04.2004. ПМК 6730099 . ПМИД  15496659. 
  7. ^ Далва, Мэтью; Макклелланд, Эндрю; Кайзер, Мэтью (14 февраля 2007 г.). «Молекулы клеточной адгезии: сигнальные функции в синапсе». Nature . 8 (3): 206– 220. doi :10.1038/nrn2075. PMC 4756920 . PMID  17299456. 
  8. ^ ab Bamji SX (июль 2005 г.). «Кадгерины: актин с цитоскелетом для формирования синапсов». Neuron . 47 (2): 175– 8. doi : 10.1016/j.neuron.2005.06.024 . PMID  16039559.
  9. ^ abcdefg Arikkath J, Reichardt LF (сентябрь 2008 г.). «Кадгерины и катенины в синапсах: роли в синаптогенезе и синаптической пластичности». Trends in Neurosciences . 31 (9): 487– 94. doi :10.1016/j.tins.2008.07.001. PMC 2623250. PMID  18684518 . 
  10. ^ ab Seong E, Yuan L, Arikkath J (апрель 2015 г.). «Кадгерины и катенины в морфогенезе дендритов и синапсов». Клеточная адгезия и миграция . 9 (3): 202– 13. doi :10.4161/19336918.2014.994919. PMC 4594442. PMID  25914083 . 
  11. ^ ab Whalley K (октябрь 2015 г.). «Нервное развитие: сложная конкуренция за шипики». Nature Reviews. Neuroscience . 16 (10): 577. doi : 10.1038/nrn4024 . PMID  26307326.
  12. ^ ab Bian WJ, Miao WY, He SJ, Qiu Z, Yu X (август 2015 г.). «Координированное сокращение и созревание шипиков, опосредованное межшипковой конкуренцией за комплексы кадгерин/катенин». Cell . 162 (4): 808– 22. doi : 10.1016/j.cell.2015.07.018 . PMID  26255771.
  13. ^ Sanes D (25 января 2011 г.). Развитие нервной системы (3-е изд.). Elsevier. ISBN 978-0-08-092320-8.
  14. ^ ab Irie K, Shimizu K, Sakisaka T, Ikeda W, Takai Y (декабрь 2004 г.). "Роли и способы действия нектинов в межклеточной адгезии". Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 15 (6): 643–56 . doi :10.1016/s1084-9521(04)00088-6. PMID  15561584.
  15. ^ Rikitake Y, Mandai K, Takai Y (август 2012 г.). «Роль нектинов в различных типах межклеточной адгезии». Journal of Cell Science . 125 (Pt 16): 3713– 22. doi : 10.1242/jcs.099572 . PMID  23027581.
  16. ^ Takai Y, Shimizu K, Ohtsuka T (октябрь 2003 г.). «Роли кадгеринов и нектинов в формировании межнейронных синапсов». Current Opinion in Neurobiology . 13 (5): 520– 6. doi :10.1016/j.conb.2003.09.003. PMID  14630213. S2CID  10053035.
  17. ^ Craig AM, Kang Y (февраль 2007 г.). «Сигнализация нейрексина-нейролигина в развитии синапса». Current Opinion in Neurobiology . 17 (1): 43– 52. doi :10.1016/j.conb.2007.01.011. PMC 2820508. PMID 17275284  . 
  18. ^ Дин С, Дресбах Т (январь 2006 г.). «Нейролигины и нейрексины: связывание клеточной адгезии, образования синапсов и когнитивной функции». Trends in Neurosciences . 29 (1): 21– 9. doi :10.1016/j.tins.2005.11.003. PMID  16337696. S2CID  11664697.
  19. ^ Nam CI, Chen L (апрель 2005 г.). «Постсинаптическая сборка, индуцированная взаимодействием нейрексин-нейролигина и нейротрансмиттером». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (17): 6137– 42. Bibcode : 2005PNAS..102.6137N. doi : 10.1073/pnas.0502038102 . PMC 1087954. PMID  15837930 . 
  20. ^ Брэди СТ, Сигел ГДж, Альберс РВ, Прайс ДЛ (2012). Базовая нейрохимия: принципы молекулярной, клеточной и медицинской нейробиологии (восьмое изд.). Уолтем, Массачусетс. ISBN 978-0-12-374947-5. OCLC  754167839.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  21. ^ ab Missler M, Südhof TC, Biederer T (апрель 2012 г.). «Синаптическая клеточная адгезия». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 4 (4): a005694. doi :10.1101/cshperspect.a005694. PMC 3312681. PMID 22278667  . 
  22. ^ Хорч М (2009). «Краткая история синапса – Гольджи против Рамона и Кахаля». В Хорч М, Умемори Х (ред.). Липкий синапс . Springer, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. стр.  1– 9. doi :10.1007/978-0-387-92708-4_1. ISBN 978-0-387-92707-7.
  23. ^ ab Missler M, Zhang W, Rohlmann A, Kattenstroth G, Hammer RE, Gottmann K, Südhof TC (июнь 2003 г.). «Альфа-нейрексины связывают каналы Ca2+ с экзоцитозом синаптических везикул». Nature . 423 (6943): 939– 48. Bibcode :2003Natur.423..939M. doi :10.1038/nature01755. PMID  12827191. S2CID  10315093.
  24. ^ ab Squire LR (2009). Энциклопедия нейронауки . Амстердам: Academic Press. ISBN 978-0-08-096393-8. OCLC  503584095.
  25. ^ Zhang C, Atasoy D, Araç D, Yang X, Fucillo MV, Robison AJ, Ko J, Brunger AT, Südhof TC (май 2010 г.). «Нейрексины физически и функционально взаимодействуют с рецепторами ГАМК(А)». Neuron . 66 (3): 403– 16. doi :10.1016/j.neuron.2010.04.008. PMC 3243752 . PMID  20471353. 
  26. ^ Hata Y, Davletov B, Petrenko AG, Jahn R, Südhof TC (февраль 1993). «Взаимодействие синаптотагмина с цитоплазматическими доменами нейрексинов». Neuron . 10 (2): 307– 15. doi :10.1016/0896-6273(93)90320-Q. PMID  8439414. S2CID  12954601.
  27. ^ ab Lisabeth EM, Falivelli G, Pasquale EB (сентябрь 2013 г.). "Сигнализация рецептора Eph и эфрины". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (9): a009159. doi :10.1101/cshperspect.a009159. PMC 3753714. PMID 24003208  . 
  28. ^ abc Bianchi L (2018). Нейробиология развития . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Garland Science. С.  299–302 . ISBN 9780815344827.
  29. ^ Bolton MM, Eroglu C (октябрь 2009 г.). «Посмотрите, кто плетет нейронную сеть: глиальный контроль образования синапсов». Current Opinion in Neurobiology . 19 (5): 491– 7. doi :10.1016/j.conb.2009.09.007. PMID  19879129. S2CID  44625935.
  30. ^ abcde Рубенштейн Дж (май 2013 г.). Клеточная миграция и формирование нейронных связей: всесторонняя нейробиология развития . Сан-Диего, Калифорния: Elsevier Science & Technology. стр.  659–669 . ISBN 978-0-12-397266-8.
  31. ^ Flannery DB (сентябрь 1988). «Нерасхождение при синдроме Дауна». Американский журнал медицинской генетики . 31 (1): 181– 2. doi :10.1002/ajmg.1320310123. PMID  2975924.
  32. ^ ab Lerner AM (октябрь 1990 г.). «Вирусный миокардит как случайное открытие». Hospital Practice . 25 (10): 81– 4, 87– 90. doi :10.1016/j.brainres.2006.11.033. PMC 2170431 . PMID  2170431. 
  33. ^ Arvanitis D, Davy A (февраль 2008 г.). «Сигнализация Eph/ephrin: сети». Genes & Development . 22 (4): 416–29 . doi :10.1101/gad.1630408. PMC 2731651. PMID  18281458 . 
  34. ^ Lundgren A, Tibbling L, Henriksson NG (март 2018 г.). «DC-determined offset of the nystagmus beat in rotatory tests». Practica Oto-Rhino-Laryngologica . 31 (1): 54– 64. doi : 10.3892/etm.2018.5702 . PMC 5795627. PMID  5795627 . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Синаптическая_стабилизация&oldid=1246183828"