альфа-токсин золотистого стафилококка

Альфа-гемолизин
Альфа-токсин из S. aureus ( PDB : 7ahl ​).
Идентификаторы
Организм	Золотистый стафилококк
Символ	hly
Альтернативные символы	hla, Альфа-токсин
ПДБ	7АХЛ
UniProt	Р09616
Искать Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Альфа-токсин , также известный как альфа-гемолизин (Hla), является основным цитотоксическим агентом, выделяемым бактерией Staphylococcus aureus , и первым идентифицированным членом семейства токсинов, формирующих поры бета-бочки . ^[1] Этот токсин состоит в основном из бета-слоев (68%) и только около 10% альфа-спиралей . Ген hly на хромосоме S. aureus кодирует мономер белка из 293 остатков, который образует гептамерные единицы на клеточной мембране, образуя полную пору бета-бочки . Эта структура позволяет токсину выполнять свою основную функцию — развитие пор в клеточной мембране, что в конечном итоге приводит к гибели клетки.

Было показано, что альфа-токсин играет роль в патогенезе заболевания, поскольку штаммы с нокаутом hly демонстрируют снижение инвазивности и вирулентности. ^[2] Дозировка токсина может привести к двум различным режимам активности. Низкие концентрации токсина связываются со специфическими, но неопознанными рецепторами клеточной поверхности и образуют гептамерные поры. Эта пора позволяет обмениваться одновалентными ионами, что приводит к фрагментации ДНК и в конечном итоге к апоптозу . ^[3] Более высокие концентрации приводят к тому, что токсин неспецифически поглощается липидным бислоем и образует большие, пропускающие Ca ²⁺ поры. Это, в свою очередь, приводит к массивному некрозу и другим вторичным клеточным реакциям, вызванным неконтролируемым притоком Ca ²⁺ . ^[3]

Структура белка была решена с помощью рентгеновской кристаллографии и депонирована в PDB как идентификационный код 7ahl. ^[4] Семь мономеров каждый вносят длинную бета-шпильку в четырнадцатицепочечный бета-бочонок, который образует пору в клеточной мембране. Эта пора имеет ширину 14 ангстрем в самой узкой точке. Эта ширина равна диаметру приблизительно 4 ионов кальция.

Недавно исследования показали, что альфа-токсин играет роль в индукции апоптоза в некоторых иммунных клетках человека. Инкубация Т-клеток , моноцитов и лимфоцитов периферической крови либо с очищенным альфа-токсином, либо с лизатом клеток S. aureus привела к индукции апоптоза через внутренний путь смерти . ^[3] Эта активность была ингибирована при введении двух различных антител против альфа-токсина. В том же исследовании было показано, что альфа-токсин активирует каспазу 8 и каспазу 9 , которые, в свою очередь, активируют каспазу 3 , что вызывает массивную деградацию ДНК и апоптоз. Было показано, что эта активность не зависит от пути рецептора смерти.

Альфа-токсин также является одним из ключевых факторов вирулентности при пневмонии S. aureus . ^[5] Уровень альфа-токсина, экспрессируемый определенным штаммом S. aureus, напрямую коррелирует с вирулентностью штамма. ^[2] Недавние исследования показали, что иммунизация мутантной формой альфа-токсина, которая больше не способна образовывать поры, защищает от пневмонии S. aureus у мышей. Кроме того, введение специфических антител к альфа-токсину неиммунизированному животному защищает от последующего заражения. Культуры эпителиальных клеток легких человека, инкубированные с анти-альфа-токсином и инфицированные S. aureus, показали заметное снижение клеточного повреждения по сравнению с контрольными клетками. Поскольку многие штаммы S. aureus оказываются устойчивыми к большинству доступных антибиотиков, специфическое нацеливание на факторы вирулентности с помощью антител может стать следующим шагом к лечению этого патогена.

Альфа-гемолизин широко использовался в академических исследованиях в качестве сенсора нанопор с одной молекулой . В 1996 году было впервые показано, что одноцепочечные нуклеиновые кислоты могут быть обнаружены с помощью электрофизиологических измерений, поскольку они транслоцируются через пору альфа-гемолизина, встроенную в липидный бислой. ^[6] Это стало важной вехой в развитии секвенирования нанопор .