Спиноцеребеллярная атаксия тип 6
Медицинское состояние
Спиноцеребеллярная атаксия тип 6
Другие именаDiseasesDB = 12339
Это состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу.
СпециальностьНеврология 

Спиноцеребеллярная атаксия типа 6 ( SCA6 ) — редкое аутосомно-доминантное расстройство с поздним началом, которое, как и другие типы SCA , характеризуется дизартрией , глазодвигательными расстройствами, периферической невропатией и атаксией походки, стойки и конечностей из-за дисфункции мозжечка. В отличие от других типов, SCA 6 не является фатальной. Эта мозжечковая функция является постоянной и прогрессирующей, что отличает ее от эпизодической атаксии типа 2 (EA2), где указанная дисфункция является эпизодической. В некоторых семьях SCA6 некоторые члены демонстрируют эти классические признаки SCA6, в то время как другие демонстрируют признаки, более похожие на EA2, что позволяет предположить наличие некоторого фенотипического совпадения между этими двумя расстройствами. SCA6 вызывается мутациями в CACNA1A, гене, кодирующем α-субъединицу кальциевого канала . Эти мутации, как правило, представляют собой тринуклеотидные повторы CAG, что приводит к образованию мутантных белков, содержащих участки из 20 или более последовательных остатков глутамина ; эти белки имеют повышенную тенденцию к образованию внутриклеточных агломераций. В отличие от многих других расстройств полиглутаминового расширения, длина расширения не является определяющим фактором для возраста, в котором проявляются симптомы.

Признаки и симптомы

SCA6 характеризуется прогрессирующей и постоянной мозжечковой дисфункцией. Эти мозжечковые признаки включают атаксию и дизартрию , вероятно, вызванные атрофией мозжечка. До постановки диагноза и появления основных симптомов пациенты часто сообщают о чувстве «дурноты» и кратковременной потере равновесия при поворотах или совершении быстрых движений. Возраст, в котором впервые проявляются симптомы, широко варьируется от 19 до 71 года, но обычно составляет от 43 до 52 лет. Другими основными признаками SCA6 являются потеря вибрационной и проприоцептивной чувствительности и нистагм . [1]

В то время как большинство пациентов проявляют эти тяжелые прогрессирующие симптомы, другие, иногда в пределах одной семьи, демонстрируют эпизодические непрогрессирующие симптомы, более похожие на эпизодическую атаксию. Еще у других проявляются симптомы, общие как для SCA6, так и для семейной гемиплегической мигрени . [ необходима цитата ]

Патофизиология

Большинство случаев SCA6 являются результатом расширения повторов CAG за пределы нормы, т. е. более 19 повторов, в гене CACNA1A, кодирующем кальциевый канал Ca v 2.1 . [1] Этот ген имеет две формы сплайсинга , «Q-типа» и «P-типа», а расширение CAG, кодирующее полиглутамин, происходит в форме сплайсинга P-типа. Эта форма в значительной степени экспрессируется в мозжечке , где она локализуется в клетках Пуркинье . В клетках Пуркинье у пациентов с SCA6 мутантные белки Ca v 2.1 образуют овулярные внутриклеточные включения или агрегации, во многом схожие с теми, которые наблюдаются при других расстройствах расширения полиглутамина, таких как болезнь Хантингтона . В моделях заболевания на клеточных культурах это приводит к ранней апоптотической гибели клеток . [2]

Мутантные каналы, которые способны нормально перемещаться к мембране, имеют отрицательно смещенную зависимость инактивации от напряжения. Результатом этого является то, что каналы активны в течение более короткого периода времени и, следовательно, возбудимость клеток снижается. [3]

Существует также ряд точечных мутаций, приводящих к появлению у пациентов фенотипов, напоминающих эпизодическую атаксию и SCA6 (C271Y, G293R и R1664Q) или семейную гемиплегическую мигрень и SCA6 (R583Q и I1710T). C287Y и G293R оба расположены в области пор домена 1 и присутствуют в одном семействе каждый. Экспрессия этих мутантных каналов приводит к клеткам с резко сниженной плотностью тока по сравнению с экспрессирующими клетками дикого типа. В клеточных анализах было обнаружено, что эти мутантные каналы агрегируются в эндоплазматическом ретикулуме , что не отличается от того, что наблюдается в мутантах расширения CAG выше. [4] R1664Q находится в 4-м трансмембранном сегменте домена 4 и, предположительно, влияет на зависимость активации канала от напряжения. [5] Мало что известно о точечных мутациях, приводящих к перекрывающимся фенотипам семейной гемиплегической мигрени и эпизодической атаксии . R583Q присутствует в 4-й трансмембранной охватывающей области домена 2, тогда как мутация I1710T находится в сегменте 5 домена 4. [6] [7]

Диагноз

Диагноз спиноцеребеллярной атаксии ставится с помощью генетического тестирования . Тест может провести ваш невролог. Спиноцеребеллярную атаксию часто ошибочно диагностируют как другие заболевания, такие как ALC или болезнь Паркинсона. [ необходима цитата ]

Скрининг

Нет известных методов профилактики спиноцеребеллярной атаксии. Те, кто считается подверженным риску, могут пройти генетическое секвенирование известных локусов SCA для подтверждения наследования расстройства. [ необходима цитата ]

Уход

В настоящее время не существует медикаментозного лечения SCA типа 6, однако существуют поддерживающие методы лечения, которые могут быть полезны для управления симптомами. Физиотерапия, логопедия могут помочь пациентам управлять симптомами. [ необходима цитата ]

Эпидемиология

Распространенность SCA6 варьируется в зависимости от культуры. В Германии SCA6 составляет 10-25% всех аутосомно-доминантных случаев SCA (сама SCA имеет распространенность 1 на 100 000). [8] [9] Однако эта распространенность ниже в Японии , где SCA6 составляет всего ~6% спиноцеребеллярных атаксий. [10] В Австралии SCA6 составляет 30% случаев спиноцеребеллярных атаксий, тогда как в Голландии этот показатель составляет 11%. [11] [12]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton D, Amos C, Dobyns W, Subramony S, Zoghbi H , Lee C (1997). "Аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия (SCA6), связанная с небольшими полиглутаминовыми расширениями в альфа-1A-вольт-зависимом кальциевом канале". Nat Genet . 15 (1): 62– 9. doi :10.1038/ng0197-62. PMID  8988170. S2CID  9116828.
  2. ^ Ishikawa K, Fujigasaki H, Saegusa H, Ohwada K, Fujita T, Iwamoto H, Komatsuzaki Y, Toru S, Toriyama H, Watanabe M, Ohkoshi N, Shoji S, Kanazawa I, Tanabe T, Mizusawa H (1999). "Обильная экспрессия и цитоплазматические агрегации белка кальциевого канала, зависящего от напряжения [альфа]1A, связанные с нейродегенерацией при спиноцеребеллярной атаксии типа 6". Hum Mol Genet . 8 (7): 1185–93 . doi : 10.1093/hmg/8.7.1185 . PMID  10369863.
  3. ^ Тору С., Муракоси Т., Исикава К., Саэгуса Х., Фудзигасаки Х., Учихара Т., Нагаяма С., Осанаи М., Мизусава Х., Танабэ Т. (2000). «Мутация спиноцеребеллярной атаксии 6 типа изменяет функцию кальциевых каналов P-типа». J Биол Хим . 275 (15): 10893– 8. doi : 10.1074/jbc.275.15.10893 . ПМИД  10753886.
  4. ^ Wan J, Khanna R, Sandusky M, Papazian D, Jen J, Baloh R (2005). «Мутации CACNA1A, вызывающие эпизодическую и прогрессирующую атаксию, изменяют транспортировку и кинетику каналов». Neurology . 64 (12): 2090– 7. doi :10.1212/01.WNL.0000167409.59089.C0. PMID  15985579. S2CID  5679518.
  5. ^ Тонелли А, Д'Анджело М, Салати Р, Вилла Л, Джерминаси С, Фраттини Т, Меола Г, Туркони А, Бресолин Н, Басси М (2006). «Раннее начало, нефлуктуирующая спиноцеребеллярная атаксия и новая миссенс-мутация в гене CACNA1A». Дж. Нейрол Сци . 241 ( 1–2 ): 13–7 . doi :10.1016/j.jns.2005.10.007. PMID  16325861. S2CID  36806418.
  6. ^ Алонсо I, Баррос Дж, Туна А, Коэльо Дж, Секейрос Дж, Сильвейра I, Коутиньо П (2003). «Фенотипы спиноцеребеллярной атаксии 6 типа и семейной гемиплегической мигрени, вызванной уникальной миссенс-мутацией CACNA1A у пациентов из большой семьи». Арч Нейрол . 60 (4): 610– 4. doi : 10.1001/archneur.60.4.610 . hdl : 10400.16/349 . ПМИД  12707077.
  7. ^ Корс Э, Ванмолкот К, Хаан Дж, Херадманд Киа С, Строинк Х, Лаан Л, Гилл Д, Паскуаль Дж, ван ден Маагденберг А, Франц Р, Феррари М (2004). «Перемежающаяся гемиплегия в детстве: мутаций во втором гене семейной гемиплегической мигрени ATP1A2 нет». Нейропедиатрия . 35 (5): 293–6 . doi :10.1055/s-2004-821082. ПМИД  15534763.
  8. ^ Riess O, Schöls L, Bottger H, Nolte D, Vieira-Saecker A, Schimming C, Kreuz F, Macek M, Krebsová A, Klockgether T, Zühlke C, Laccone F (1997). "SCA6 вызван умеренным расширением CAG в гене альфа1A-вольтаж-зависимого кальциевого канала". Hum Mol Genet . 6 (8): 1289– 93. doi : 10.1093/hmg/6.8.1289 . PMID  9259275.
  9. ^ Schöls L, Amoiridis G, Büttner T, Przuntek H, Epplen J, Riess O (1997). «Аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия: фенотипические различия в генетически определенных подтипах?». Ann Neurol . 42 (6): 924–32 . doi :10.1002/ana.410420615. PMID  9403486. S2CID  32742844.
  10. ^ Watanabe H, Tanaka F, Matsumoto M, Doyu M, Ando T, Mitsuma T, Sobue G (1998). «Анализ частоты аутосомно-доминантных мозжечковых атаксий у японских пациентов и клиническая характеристика спиноцеребеллярной атаксии типа 6». Clin Genet . 53 (1): 13– 9. doi :10.1034/j.1399-0004.1998.531530104.x (неактивен 22 декабря 2024 г.). PMID  9550356.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на декабрь 2024 г. ( ссылка )
  11. ^ Storey E, du Sart D, Shaw J, Lorentzos P, Kelly L, McKinley Gardner R, Forrest S, Biros I, Nicholson G (2000). "Частота спиноцеребеллярной атаксии типов 1, 2, 3, 6 и 7 у австралийских пациентов со спиноцеребеллярной атаксией". Am J Med Genet . 95 (4): 351– 7. doi :10.1002/1096-8628(20001211)95:4<351::AID-AJMG10>3.0.CO;2-R. PMID  11186889.
  12. ^ Синке Р., Иппель Э., Дипстратен С., Бимер Ф., Вокке Дж., ван Хилтен Б., Кноерс Н., ван Амстел Х., Кремер Х. (2001). «Клинические и молекулярные корреляции при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа: исследование 24 голландских семей». Арч Нейрол . 58 (11): 1839– 44. doi :10.1001/archneur.58.11.1839. ПМИД  11708993.
  • sca6 в NIH / UW GeneTests
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Спиномозжечковая_атаксия_тип_6&oldid=1264669826"