Сериновая рацемаза (SR, EC 5.1.1.18) — первый фермент рацемазы в биологии человека, который был идентифицирован. Этот фермент преобразует L- серин в его энантиомерную форму, D-серин. D-серин действует как нейронная сигнальная молекула, активируя рецепторы NMDA в мозге.
Поскольку дисфункция рецепторов NMDA была предложена в качестве одной из многообещающих гипотез патофизиологии шизофрении, было показано, что недостаточная экспрессия этого фермента является индикатором, особенно для параноидного подтипа. [5] Было показано, что лечение шизофрении D-серином играет определенную роль в облегчении некоторых симптомов. [6]
У людей белок сериновой рацемазы кодируется геном SRR . [7] Сериновая рацемаза могла произойти от L-тре-гидроксиаспартат (L-THA) элиминазы и послужила предшественником аспартатовой рацемазы . [8]
Сериновая рацемаза млекопитающих — это фермент, зависимый от пиридоксального 5'-фосфата , который катализирует как рацемизацию L -серина в D-серин, так и удаление воды из L-серина, образуя пируват и аммиак посредством β-элиминирования L-серина. [9] Это делает серин известным бифурцирующим ферментом. Считается, что путь β-элиминирования служит выпускным клапаном, который позволяет отводить локальные запасы L-серина от D-серина в качестве средства приглушения сигнального пути D-серина. Каноническая тетраглициновая петля, которая служит карманом связывания фосфата PLP, включает активные остатки F55, K56, G185, G186, G187, G188 и S313. [8]
PLP в сериновой рацемазе
Фермент физиологически стимулируется двухвалентными катионами (например, магнием ) и аллостерически активируется комплексом магния/ АТФ , связанным с конформационным изменением при связывании нуклеотидов, которое зависит от взаимодействий с Q89. Каноническая координационная сфера сайта взаимодействия двухвалентного катиона включает активные остатки E210 и D216 в пределах 2,1 ангстрема иона. [8]
Двухвалентный катион (Mn) в сериновой рацемазе
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000167720 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000001323 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Морита, Юкитака; Удзике, Хироши; Танака, Юджи; Отани, Кёхей; Кишимото, Макико; Морио, Акико; Котака, Тацуя; Окахиса, Юко; Мацусита, Масаюки; Морикава, Акико; Хамасе, Кенджи (май 2007 г.). «Генетический вариант гена серин-рацемазы связан с шизофренией». Биологическая психиатрия . 61 (10): 1200–1203. doi :10.1016/j.biopsych.2006.07.025. PMID 17067558. S2CID 8142062.
^ De Miranda J, Santoro A, Engelender S, Wolosker H (октябрь 2000 г.). «Человеческая сериновая рацемаза: молекулярное клонирование, геномная организация и функциональный анализ». Gene . 256 (1–2): 183–8. doi :10.1016/S0378-1119(00)00356-5. PMID 11054547.
^ abc Graham, Danielle L.; Beio, Matthew L.; Nelson, David L.; Berkowitz, David B. (2019-03-13). "Human Serine Racemase: Key Residues/Active Site Motifs and Their Relation to Enzyme Function". Frontiers in Molecular Biosciences . 6 : 8. doi : 10.3389/fmolb.2019.00008 . ISSN 2296-889X. PMC 6424897 . PMID 30918891.
^ De Miranda J, Panizzutti R, Foltyn VN, Wolosker H (октябрь 2002 г.). «Кофакторы сериновой рацемазы, которые физиологически стимулируют синтез коагониста рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) D-серина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (22): 14542–7. Bibcode : 2002PNAS...9914542D. doi : 10.1073/pnas.222421299 . PMC 137919. PMID 12393813 .
Дальнейшее чтение
Morita Y, Ujike H, Tanaka Y, Otani K, Kishimoto M, Morio A, Kotaka T, Okahisa Y, Matsushita M, Morikawa A, Hamase K, Zaitsu K, Kuroda S (май 2007 г.). «Генетический вариант гена сериновой рацемазы связан с шизофренией». Biological Psychiatry . 61 (10): 1200–3. doi :10.1016/j.biopsych.2006.07.025. PMID 17067558. S2CID 8142062.
Steffek AE, Haroutunian V, Meador-Woodruff JH (июль 2006 г.). «Экспрессия белка сериновой рацемазы в коре и гиппокампе при шизофрении». NeuroReport . 17 (11): 1181–5. doi :10.1097/01.wnr.0000230512.01339.72. PMID 16837850. S2CID 35663584.
Fujii K, Maeda K, Hikida T, Mustafa AK, Balkissoon R, Xia J, Yamada T, Ozeki Y, Kawahara R, Okawa M, Huganir RL, Ujike H, Snyder SH, Sawa A (февраль 2006 г.). «Сериновая рацемаза связывается с PICK1: потенциальное отношение к шизофрении». Молекулярная психиатрия . 11 (2): 150–7. doi :10.1038/sj.mp.4001776. PMID 16314870. S2CID 23387084.
Dumin E, Bendikov I, Foltyn VN, Misumi Y, Ikehara Y, Kartvelishvily E, Wolosker H (июль 2006 г.). «Модуляция уровней D-серина посредством убиквитин-зависимой протеасомной деградации сериновой рацемазы». Журнал биологической химии . 281 (29): 20291–302. doi : 10.1074/jbc.M601971200 . PMID 16714286.
Стрисовский К., Йираскова Дж., Баринка С., Майер П., Рохас С., Слашер Б.С., Конвалинка Дж. (январь 2003 г.). «Серинрацемаза мозга мыши катализирует специфическое удаление L-серина до пирувата». Письма ФЭБС . 535 (1–3): 44–8. дои : 10.1016/s0014-5793(02)03855-3 . PMID 12560076. S2CID 43772379.
Hoffman HE, Jirásková J, Ingr M, Zvelebil M, Konvalinka J (январь 2009 г.). "Рекомбинантная человеческая сериновая рацемаза: энзимологическая характеристика и сравнение с ее мышиным ортологом". Protein Expression and Purification . 63 (1): 62–7. doi :10.1016/j.pep.2008.09.003. PMID 18812225.
Sarras H, Semeralul MO, Fadel MP, Feldcamp LA, Labrie V, Wong AH (июль 2010 г.). «Повышенный уровень мРНК PICK1 при шизофрении увеличил уровень мРНК SRR при самоубийстве». Schizophrenia Research . 120 (1–3): 236–7. doi :10.1016/j.schres.2010.03.002. PMID 20385472. S2CID 21820692.
Yamada K, Ohnishi T, Hashimoto K, Ohba H, Iwayama-Shigeno Y, Toyoshima M, Okuno A, Takao H, Toyota T, Minabe Y, Nakamura K, Shimizu E, Itokawa M, Mori N, Iyo M, Yoshikawa T (июнь 2005 г.). «Идентификация множественных изоформ сериновой рацемазы (SRR) мРНК и генетический анализ SRR и DAO при шизофрении и уровнях D-серина». Биологическая психиатрия . 57 (12): 1493–503. doi :10.1016/j.biopsych.2005.03.018. PMID 15953485. S2CID 22811942.
Ся М, Лю Ю, Фигероа Д.Д., Чиу К.С., Вэй Н., Лоулор А.М., Лу П., Сур С., Коблан К.С., Коннолли Т.М. (июнь 2004 г.). «Характеристика и локализация сериновой рацемазы человека». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 125 (1–2): 96–104. doi :10.1016/j.molbrainres.2004.03.007. ПМИД 15193426.
