Схематическая диаграмма множественных доменов SORLA, белкового продукта гена SORL1. Относительная ориентация доменов нарисована так, чтобы соответствовать модели эктодомена Jensen et al., PNAS (2023), которая также показана на следующем рисунке. Из Holstege et al., medRxiv (2023).Схематическая и структурная модель эктодомена SORLA/SORL1, а также два его димерных интерфейса на средней панели, за которыми следует способ, которым два интерфейса могут объединяться для формирования полимерной сети, и как эта сеть может лежать в основе и стабилизировать сеть ретромерных дуг на другой стороне трубчатой мембраны. Из Jensen et al., PNAS (2023). Атомные координаты модели эктодомена доступны по адресу https://modelarchive.org/doi/10.5452/ma-zgbg4Модель эндосомальной трубочки, демонстрирующая характерный полимер ретромерной дуги, оборачивающий внешнюю (цитоплазматическую) сторону, и эктодомен SORL1, образующий поддерживающую полимерную сеть внутри. Внутренняя сеть SORL1 прикреплена к ретромеру трансмембранной спиралью и коротким С-концевым доменом, который связывается с VPS26 (темно-зеленым) снаружи.
Рецептор, родственный сортилину, содержащий повторы L (класс DLR) A, представляет собой белок , который у людей кодируется геном SORL1 . [ 5]
SORL1 (также известный как SORLA, SORLA1 или LR11; SORLA или SORL1 используются, часто взаимозаменяемо, для белкового продукта гена SORL1) представляет собой трансмембранный белковый рецептор типа I из 2214 остатков , который связывает определенные пептиды и интегральный мембранный белковый груз в эндолизосомальном пути и доставляет их для сортировки в ретромерный мультибелковый комплекс; [ 6] ген преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе. [7] Эндосомальные пробки, связанные с дисфункцией ретромера SORL1, являются самой ранней клеточной патологией как у пациентов с семейной, так и у более распространенных спорадических форм болезни Альцгеймера. [8] [9]
Ретромер регулирует транспортировку белка из ранней эндосомы либо обратно в транс-Гольджи (ретроградный), либо обратно в плазматическую мембрану (прямой рециклинг). [10] Известны две формы ретромера: ретромер VPS26A и ретромер VPS26B, последний предназначен для прямого рециклинга в ЦНС. [11] SORL1 — это многодоменный однопроходный мембранный белок, большой эктодомен которого находится в основном в эндосомальных канальцах, будучи соединенным своим трансмембранным спиральным доменом и цитоплазматическим хвостом с субъединицей ретромера VPS26 на внешней эндосомальной мембране. [12]
Возраст начала носителей мутации SORL1 варьируется, что усложняет анализ сегрегации. Тем не менее, варианты усечения белка (PTV) наблюдаются почти исключительно у пациентов с болезнью Альцгеймера, [13] что указывает на то, что SORL1 является гаплонедостаточным. [14] Однако большинство вариантов являются редкими миссенс-вариантами, которые могут быть доброкачественными или повышающими риск, но недавние отчеты показали, что некоторые варианты являются причиной заболевания. [15] [16] Фактически, определенные миссенс-варианты наблюдались только в случаях болезни Альцгеймера, некоторые из которых могут иметь доминирующий негативный эффект. [17] .[1] [2]
ALZFORUM создал интерактивную веб-страницу, которая отображает все известные на данный момент варианты на схеме структуры домена SORLA, показанной на рисунке справа, вместе с информацией по каждому из них. Доступ к ней можно получить по адресу https://www.alzforum.org/mutations/sorl1
Клиническое значение
Значительное снижение экспрессии SORL1 ( LR11 ) было обнаружено в мозговой ткани пациентов с болезнью Альцгеймера. [18] Также было обнаружено, что уровни белка субъединиц ретромера снижены в трансэнторинальной коре у пациентов со спорадической болезнью Альцгеймера, области мозга, где начинается болезнь Альцгеймера. [19] Ретромер SORL1-VPS26B был связан с регуляцией белка-предшественника амилоида (APP), неправильная обработка которого связана с болезнью Альцгеймера. [11] [20] Груз SORL1 включает APP и его продукты расщепления амилоидобразующего пептида, а также важную субъединицу рецептора нейротрансмиттера глутамата GRIA1. [21] SORL1 связывает эти и другие белки-грузы и доставляет их в ретромер, совокупность продуктов нескольких генов, которая является главным регулятором транспортировки белков из ранней эндосомы. [22] Исследования, проведенные группой международных исследователей, подтверждают предположение о том, что SORL1 играет роль в развитии болезни Альцгеймера у пожилых людей, причем результаты оказались значимыми для всех расовых и этнических слоев. [23] SORL1 в настоящее время считается четвертым причинным геном болезни Альцгеймера, [16] другими являются APP и два пресенилина PSEN1 и PSEN2 [24] , и это единственный ген, который также генетически связан с распространенной спорадической формой заболевания с поздним началом. [25] Дефектная рециркуляция ретромерного белка SORL1 была предложена в качестве «пожара» спорадической болезни Альцгеймера, который стимулирует выработку амилоида и «дыма» тау-клубков, тем самым разрешая очевидную парадоксальную неспособность лечения, направленного на последние два, полностью остановить болезнь. [26]
^ Small SA, Petsko GA (март 2015). «Ретромер при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других неврологических расстройствах». Nature Reviews. Neuroscience . 16 (3): 126– 132. doi :10.1038/nrn3896. PMID 25669742. S2CID 5166260.
^ Szabo MP, Mishra S, Knupp A, Young JE (январь 2022 г.). «Роль генов риска болезни Альцгеймера в эндолизосомных путях». Neurobiology of Disease . 162 : 105576. doi : 10.1016/j.nbd.2021.105576. PMC 9071255. PMID 34871734 .
^ Cataldo AM, Peterhoff CM, Troncoso JC, Gomez-Isla T, Hyman BT, Nixon RA (июль 2000 г.). «Аномалии эндоцитарного пути предшествуют отложению бета-амилоида при спорадической болезни Альцгеймера и синдроме Дауна: дифференциальные эффекты генотипа APOE и мутаций пресенилина». The American Journal of Pathology . 157 (1): 277– 286. doi :10.1016/S0002-9440(10)64538-5. PMC 1850219 . PMID 10880397.
^ Small SA, Simoes-Spassov S, Mayeux R, Petsko GA (октябрь 2017 г.). «Эндосомальные пробки представляют собой патогенный узел и терапевтическую цель при болезни Альцгеймера». Trends in Neurosciences . 40 (10): 592– 602. doi :10.1016/j.tins.2017.08.003. PMC 5654621 . PMID 28962801.
^ Carosi JM, Denton D, Kumar S, Sargeant TJ (2023). «Recycling of Receptor by Retromer». Молекулярная и клеточная биология . 43 (7): 317– 334. doi :10.1080/10985549.2023.2222053. PMC 10348044. PMID 37350516 .
^ ab Simoes S, Guo J, Buitrago L, Qureshi YH, Feng X, Kothiya M и др. (декабрь 2021 г.). «Уязвимая область мозга при болезни Альцгеймера зависит от отдельного ретромерного ядра, предназначенного для эндосомальной переработки». Cell Reports . 37 (13): 110182. doi :10.1016/j.celrep.2021.110182. PMC 8792909 . PMID 34965419.
^ Лейн RF, Сент-Джордж-Хислоп П., Хемпстед BL, Смолл СА, Стриттматтер SM, Ганди S (октябрь 2012 г.). «Белки семейства Vps10 и комплекс ретромеров при нейродегенерации, связанной со старением, и диабете». Журнал нейронауки . 32 (41): 14080– 14086. doi :10.1523/JNEUROSCI.3359-12.2012. PMC 3576841. PMID 23055476 .
^ Холстеге, Хенне; ван дер Ли, Свен Дж.; Халсман, Марк; Вонг, Цз Ханг; ван Рой, Йерун Г.Дж.; Вайс, Марьян; Лоуверсхаймер, Ева; Уолтерс, Фрэнк Дж.; Амин, Наджаф; Уиттерлинден, Андре Г.; Хофман, Альберт; Икрам, М. Арфан; ван Свитен, Джон К.; Мейерс-Хейбоер, Ханне; ван дер Флиер, Вье М. (2017). «Характеристика патогенных генетических вариантов SORL1 на предмет связи с болезнью Альцгеймера: стратегия клинической интерпретации». Европейский журнал генетики человека . 25 (8): 973–981 . doi :10.1038/ejhg.2017.87. ISSN 1476-5438. PMC 5567154. PMID 28537274 .
^ Верхейен, Ян; Ван ден Босше, Тоби; ван дер Зи, Джули; Энгельборгс, Себастьян; Санчес-Валле, Ракель; Льядо, Альберт; Графф, Кэролайн; Тонберг, Хокан; Пастор Пау; Ортега-Куберо, Сара; Пастор Мария А.; Бенусси, Луиза; Гидони, Роберта; Бинетти, Джулиано; Кларимон, Хорди (2016). «Комплексное исследование генетического воздействия редких вариантов SORL1 на европейскую болезнь Альцгеймера с ранним началом». Акта Нейропатологика . 132 (2): 213–224 . doi :10.1007/s00401-016-1566-9. ISSN 1432-0533. PMC 4947104. PMID 27026413 .
^ Fazeli E, Child DD, Bucks SA, Stovarsky M, Edwards G, Yu CE и др. (Июль 2023 г.). «Семейный миссенс-вариант в гене SORL1 болезни Альцгеймера нарушает его созревание и эндосомальную сортировку». bioRxiv : 2023.07.01.547348. doi :10.1101/2023.07.01.547348. PMC 10349966 . PMID 37461597.
^ ab Jensen AM, Raska J, Fojtik P, Monti G, Lunding M, Vochyanova S и др. (2023). "Вариант SORL1 p. Y1816C вызывает нарушение эндосомальной димеризации и аутосомно-доминантную болезнь Альцгеймера". medRxiv 10.1101/2023.07.09.23292253v1 .
^ Holstege, Henne; De Waal, Matthijs WJ; Tesi, Niccolo; Van Der Lee, Sven J.; ADES-консорциум; ADSP-консорциум; StEP-AD-консорциум; Knight-ADRC; UCSF/NYGC/UAB (2023). «Эффект приоритетных миссенс-вариантов SORL1 поддерживает клиническое рассмотрение семейной болезни Альцгеймера» (отчет). Генетическая и геномная медицина. doi :10.1101/2023.07.13.23292622.
^ Scherzer CR, Offe K, Gearing M, Rees HD, Fang G, Heilman CJ и др. (август 2004 г.). «Потеря рецептора аполипопротеина E LR11 при болезни Альцгеймера». Архивы неврологии . 61 (8): 1200– 1205. doi :10.1001/archneur.61.8.1200. PMID 15313836. S2CID 22176694.
^ Small SA, Kent K, Pierce A, Leung C, Kang MS, Okada H и др. (декабрь 2005 г.). «Управляемый моделью микрочип вовлекает ретромерный комплекс в болезнь Альцгеймера». Annals of Neurology . 58 (6): 909– 919. doi :10.1002/ana.20667. PMID 16315276. S2CID 34144181.
^ Andersen OM, Reiche J, Schmidt V, Gotthardt M, Spoelgen R, Behlke J, et al. (сентябрь 2005 г.). «Рецептор, связанный с нейрональным сортирующим белком sorLA/LR11, регулирует обработку белка-предшественника амилоида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (38): 13461– 13466. Bibcode : 2005PNAS..10213461A. doi : 10.1073/pnas.0503689102 . PMC 1224625. PMID 16174740 .
^ Jensen AM, Kitago Y, Fazeli E, Vægter CB, Small SA, Petsko GA, Andersen OM (январь 2023 г.). «Димеризация патогенного рецептора болезни Альцгеймера SORLA регулирует его связь с ретромером». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 120 (4): e2212180120. Bibcode : 2023PNAS..12012180J. doi : 10.1073/pnas.2212180120. PMC 9942828. PMID 36652482 .
^ Seaman MN (июль 2021 г.). «Комплекс ретромеров: от генезиса до откровений». Тенденции в биохимических науках . 46 (7): 608– 620. doi : 10.1016/j.tibs.2020.12.009. PMID 33526371. S2CID 231753314.
^ Рогаева Е, Мэн Ю, Ли Дж. Х., Гу Ю, Кавараи Т, Цзоу Ф и др. (февраль 2007 г.). «Нейрональный рецептор SORL1, связанный с сортилином, генетически связан с болезнью Альцгеймера». Природная генетика . 39 (2): 168–177 . doi : 10.1038/ng1943. ПМЦ 2657343 . ПМИД 17220890.
^ Андраде-Герреро Дж., Сантьяго-Бальмаседа А., Херонимо-Агилар П., Варгас-Родригес I, Кадена-Суарес А.Р., Санчес-Гарибай С. и др. (февраль 2023 г.). «Болезнь Альцгеймера: обновленный обзор ее генетики». Международный журнал молекулярных наук . 24 (4): 3754. doi : 10.3390/ijms24043754 . ПМЦ 9966419 . ПМИД 36835161.
^ Wightman DP, Jansen IE, Savage JE, Shadrin AA, Bahrami S, Holland D и др. (сентябрь 2021 г.). «Исследование ассоциаций по всему геному с участием 1 126 563 человек выявляет новые локусы риска болезни Альцгеймера». Nature Genetics . 53 (9): 1276– 1282. doi :10.1038/s41588-021-00921-z. PMC 10243600 . PMID 34493870.
^ Small SA, Petsko GA (2020). «Эндосомальная рециркуляция примиряет парадокс болезни Альцгеймера». Science Translational Medicine . 12 (572): eabb1717. doi :10.1126/scitranslmed.abb1717. PMC 8025181. PMID 33268506 .
Внешние ссылки
Ссылки SORL1 из NCBI.
«Исследование выявило ген, связанный с болезнью Альцгеймера». Н. Уэйд, New York Times, 15 января 2007 г.
