Митоферрин-1 (Mfrn1) — это белок массой 38 кДа [5] , который кодируется геном SLC25A37 у людей. [6] [7] Он является членом суперсемейства митохондриальных переносчиков (MC), однако его груз металла отличает его от других членов этого семейства. Mfrn1 играет ключевую роль в митохондриальном гомеостазе железа в качестве транспортера железа, импортируя двухвалентное железо из межмембранного пространства митохондрий в митохондриальный матрикс для биосинтеза гемовых групп и кластеров Fe-S. [8] Этот процесс строго регулируется, учитывая окислительно-восстановительный потенциал груза железа митоферрина. Mfrn1 паралогичен Митоферрину-2 (Mfrn2), белку массой 39 кДа, кодируемому геном SLC25A28 у людей. [5] Mfrn1 высоко экспрессируется в дифференцирующихся эритроидных клетках и в других тканях на низком уровне, тогда как Mfrn2 экспрессируется повсеместно в неэритроидных тканях. [9] [5]
Функция
Молекулярные детали транспортировки железа для синтеза гема и кластера железа и серы до сих пор неясны, однако было показано, что митоферрин-1 образует олигомерные комплексы с АТФ-связывающим кассетным транспортером ABCB10 и феррохелатазой (или протопорфириновой феррохелатазой). [10] Более того, связывание ABC10 повышает стабильность и функциональность Mfrn1, что позволяет предположить, что транскрипционные и посттрансляционные механизмы дополнительно регулируют клеточный и митохондриальный гомеостаз железа. [11]
Рекомбинантный Mfrn1 in vitro имеет микромолярное сродство к следующим переходным металлам первого ряда: железу (II), марганцу (II), кобальту (II) и никелю (II). [12] Транспорт железа Mfrn1 был восстановлен в протеолипосомах, где белок также был способен транспортировать марганец, кобальт, медь и цинк, но при этом он дискриминировал никель, несмотря на вышеупомянутое сродство. [12] Примечательно, что Mfrn1, по-видимому, транспортирует свободные ионы железа, в отличие от любого вида хелатированного комплекса железа. [12] Кроме того, Mfrn1 отбирает ионы двухвалентных щелочей. [12]
Mfrn1 и его паралог Mfrn2 имеют взаимодополняющие функции, хотя точная связь все еще не определена. Например, продукция гема восстанавливается за счет экспрессии Mfrn2 в клетках, подавленных для Mfrn1, и за счет эктопической экспрессии Mfrn1 в неэритроидных клетках, подавленных для Mfrn2, где Mfrn1 накапливается из-за увеличенного периода полураспада белка. [13] Напротив, эктопическая экспрессия Mfrn2 не смогла восстановить продукцию гема в эритроидных клетках, подавленных для Mfrn1, поскольку Mfrn2 не смог накапливаться в митохондриях. [13]
Клиническое значение
Митоферрин-1 был вовлечен в заболевания, связанные с дефектным гомеостазом железа, что приводит к дисбалансу железа или порфирина. [14] Например, аномальная экспрессия Mfrn1 может способствовать эритропоэтической протопорфирии , [15] порфириновому заболеванию, связанному с мутациями в ферменте феррохелатазы . [15] Избирательная делеция Mfrn1 у взрослых мышей привела к тяжелой анемии, а не к порфирии [16], вероятно, потому, что белок, связывающий железо-чувствительный элемент (в частности, IRE-BP1), транскрипционно регулирует биогенез порфирина, ингибируя его в отсутствие Mfrn1. [9]
Mfrn1 также был вовлечен в депрессию [17] и миелодиспластический синдром. [18]
Исследования на животных
Важность митоферринов в биосинтезе гема и кластера Fe-S была впервые обнаружена у анемичного мутанта данио-рерио frascati . [6] Исследования на мышах показали, что полная делеция Mfrn1 приводит к эмбриональной летальности, в то время как селективная делеция у взрослых вызывает тяжелую анемию, как указано выше. [16] Экспрессия мышиного Mfrn1 спасла нокаутированного данио-рерио, что указывает на высокую эволюционную консервативность гена. [14] Фактор транскрипции GATA-1 напрямую регулирует экспрессию Mfrn1 у данио-рерио через дистальные цис-регуляторные элементы Mfrn1. [19] У C. elegans сниженная экспрессия Mfrn1 приводит к аномальному развитию и увеличению продолжительности жизни примерно на 50-80%. [20]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000147454 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000034248 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ abc Hung HI, Schwartz JM, Maldonado EN, Lemasters JJ, Nieminen AL (январь 2013 г.). «Зависимое от митоферрина-2 поглощение митохондриального железа сенсибилизирует клетки плоскоклеточной карциномы головы и шеи человека к фотодинамической терапии». Журнал биологической химии . 288 (1): 677–86. doi : 10.1074/jbc.M112.422667 . PMC 3537066. PMID 23135267 .
^ ab Шоу Г.К., Коуп Дж.Дж., Ли Л., Корсон К., Херси С., Акерманн Г.Е., Гвинн Б., Ламберт А.Дж., Вингерт Р.А., Травер Д., Треде Н.С., Барут Б.А., Чжоу Ю., Минет Е., Донован А., Браунли А., Бальзан Р., Вайс М.Дж., Питерс Л.Л., Каплан Дж., Зон Л.И., По Б.Х. (март 2006 г.). «Митоферрин необходим для усвоения эритроидного железа». Природа . 440 (7080): 96–100. Бибкод : 2006Natur.440...96S. дои : 10.1038/nature04512. PMID 16511496. S2CID 4429335.
^ "Ген Энтреза: семейство переносчиков растворенного вещества SLC25A37 25, член 37".
^ Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C (июль 2010 г.). «Два в танго: регуляция метаболизма железа у млекопитающих» (PDF) . Cell . 142 (1): 24–38. doi : 10.1016/j.cell.2010.06.028 . PMID 20603012. S2CID 23971474.
^ ab Chung J, Anderson SA, Gwynn B, Deck KM, Chen MJ, Langer NB, Shaw GC, Huston NC, Boyer LF, Datta S, Paradkar PN, Li L, Wei Z, Lambert AJ, Sahr K, Wittig JG, Chen W, Lu W, Galy B, Schlaeger TM, Hentze MW, Ward DM, Kaplan J, Eisenstein RS, Peters LL, Paw BH (март 2014 г.). "Железный регуляторный белок-1 защищает от порфирии с дефицитом митоферрина-1". Журнал биологической химии . 289 (11): 7835–43. doi : 10.1074/jbc.M114.547778 . PMC 4022844 . PMID 24509859.
^ Chen W, Dailey HA, Paw BH (июль 2010 г.). «Феррохелатаза образует олигомерный комплекс с митоферрином-1 и Abcb10 для биосинтеза эритроидного гема». Blood . 116 (4): 628–30. doi :10.1182/blood-2009-12-259614. PMC 3324294 . PMID 20427704.
^ Chen W, Paradkar PN, Li L, Pierce EL, Langer NB, Takahashi-Makise N, Hyde BB, Shirihai OS, Ward DM, Kaplan J, Paw BH (сентябрь 2009 г.). «Abcb10 физически взаимодействует с митоферрином-1 (Slc25a37) для повышения его стабильности и функции в эритроидных митохондриях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (38): 16263–8. doi : 10.1073/pnas.0904519106 . PMC 2752562. PMID 19805291 .
^ abcd Christenson ET, Gallegos AS, Banerjee A (март 2018 г.). «In vitro восстановление, функциональное рассечение и мутационный анализ транспорта ионов металлов митоферрином-1». Журнал биологической химии . 293 (10): 3819–3828. doi : 10.1074/jbc.M117.817478 . PMC 5846140. PMID 29305420 .
^ ab Paradkar PN, Zumbrennen KB, Paw BH, Ward DM, Kaplan J (февраль 2009 г.). «Регулирование импорта митохондриального железа посредством дифференциального оборота митоферрина 1 и митоферрина 2». Молекулярная и клеточная биология . 29 (4): 1007–16. doi :10.1128/MCB.01685-08. PMC 2643804. PMID 19075006 .
^ ab Шоу Г.К., Коуп Дж.Дж., Ли Л., Корсон К., Херси С., Акерманн Г.Е., Гвинн Б., Ламберт А.Дж., Вингерт Р.А., Травер Д., Треде Н.С., Барут Б.А., Чжоу Ю., Минет Е., Донован А., Браунли А., Бальзан Р., Вайс М.Дж., Питерс Л.Л., Каплан Дж., Зон Л.И., По Б.Х. (март 2006 г.). «Митоферрин необходим для усвоения эритроидного железа». Природа . 440 (7080): 96–100. Бибкод : 2006Natur.440...96S. дои : 10.1038/nature04512. PMID 16511496. S2CID 4429335.
^ ab Wang Y, Langer NB, Shaw GC, Yang G, Li L, Kaplan J, Paw BH, Bloomer JR (июль 2011 г.). «Аномальная экспрессия митоферрина-1 у пациентов с эритропоэтической протопорфирией». Experimental Hematology . 39 (7): 784–94. doi :10.1016/j.exphem.2011.05.003. PMC 3143264 . PMID 21627978.
^ ab Troadec MB, Warner D, Wallace J, Thomas K, Spangrude GJ, Phillips J, Khalimonchuk O, Paw BH, Ward DM, Kaplan J (май 2011 г.). «Целевая делеция гена Mitoferrin1 у мышей: от анемии до протопорфирии». Blood . 117 (20): 5494–502. doi :10.1182/blood-2010-11-319483. PMC 3109720 . PMID 21310927.
^ Huo YX, Huang L, Zhang DF, Yao YG, Fang YR, Zhang C, Luo XJ (декабрь 2016 г.). «Идентификация SLC25A37 как гена риска большого депрессивного расстройства». Журнал психиатрических исследований . 83 : 168–175. doi :10.1016/j.jpsychires.2016.09.011. PMID 27643475.
^ Висконте В., Авишай Н., Махфуз Р., Табарроки А., Коуэн Дж., Шарги-Моштагин Р., Хитоми М., Роджерс Х.Дж., Хасруни Э., Филлипс Дж., Секерес М.А., Хойер А.Х., Саунтарараджа Ю., Барнард Дж., Тиу Р.В. (январь 2015 г.) ). «Особая архитектура железа у пациентов с миелодиспластическим синдромом с мутацией SF3B1 связана с вариантом сплайсинга SLC25A37 с сохраненным интроном». Лейкемия . 29 (1): 188–95. дои :10.1038/leu.2014.170. PMID 24854990. S2CID 10475563.
^ Amigo JD, Yu M, Troadec MB, Gwynn B, Cooney JD, Lambert AJ, Chi NC, Weiss MJ, Peters LL, Kaplan J, Cantor AB, Paw BH (апрель 2011 г.). «Идентификация дистальных цис-регуляторных элементов в локусах митоферрина мыши с использованием трансгенеза зебровой рыбы». Молекулярная и клеточная биология . 31 (7): 1344–56. doi :10.1128/MCB.01010-10. PMC 3135305. PMID 21248200 .
↑ Рен Ю, Ян С, Тан Г, Е В, Лю Д, Цянь X, Дин Z, Чжун Ю, Чжан Дж, Цзян Д, Чжао Ю, Лу Дж (11 января 2018 г.). «Снижение уровня митоферрина приводит к аномальному развитию и увеличению продолжительности жизни Caenorhabditis elegans». ПЛОС ОДИН . 7 (1): e29666. дои : 10.1371/journal.pone.0029666 . ПМК 3256167 . ПМИД 22253756.
Дальнейшее чтение
Маруяма К, Сугано С (январь 1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика библиотеки ДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
Hu RM, Han ZG, Song HD, Peng YD, Huang QH, Ren SX, Gu YJ, Huang CH, Li YB, Jiang CL, Fu G, Zhang QH, Gu BW, Dai M, Mao YF, Gao GF, Rong R, Ye M, Zhou J, Xu SH, Gu J, Shi JX, Jin WR, Zhang CK, Wu TM, Huang GY, Chen Z, Chen MD, Chen JL (август 2000 г.). «Профилирование экспрессии генов в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники человека и клонирование полноразмерной кДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (17): 9543–8. Bibcode : 2000PNAS...97.9543H. doi : 10.1073/pnas.160270997 . PMC 16901. PMID 10931946 .
Li QZ, Eckenrode S, Ruan QG, Wang CY, Shi JD, McIndoe RA, She JX (ноябрь 2001 г.). «Быстрое снижение уровня РНК нового гена белка-переносчика растворимых митохондрий мыши (Mscp) в возрасте 4–5 недель». Mammalian Genome . 12 (11): 830–6. doi :10.1007/s00335001-2075-1. PMID 11845285. S2CID 1743722.
Оцуки Т, Ота Т, Нисикава Т, Хаяси К, Сузуки Ю, Ямамото Дж, Вакамацу А, Кимура К, Сакамото К, Хатано Н, Каваи Ю, Исии С, Сайто К, Кодзима С, Сугияма Т, Оно Т, Окано К , Ёсикава Ю, Аоцука С, Сасаки Н, Хаттори А, Окумура К, Нагай К, Сугано С, Исогай Т (2007). «Сигнальная последовательность и ловушка ключевых слов in silico для отбора полноразмерных кДНК человека, кодирующих секреторные или мембранные белки, из библиотек кДНК с олигокепами». Исследование ДНК . 12 (2): 117–26. дои : 10.1093/dnares/12.2.117 . ПМИД 16303743.
