Симпортер натрия хлорида

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
SLC12A3
Идентификаторы
ПсевдонимыSLC12A3 , NCC, NCCT, TSC, семейство переносчиков растворенных веществ 12, член 3, симпортер хлорида натрия
Внешние идентификаторыОМИМ : 600968; МГИ : 108114; гомологен : 287; Генные карты : SLC12A3; OMA :SLC12A3 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

6559

20497

Ансамбль

ENSG00000070915

ENSMUSG00000031766

UniProt

Р55017

Р59158

РефСек (мРНК)

НМ_000339
НМ_001126107
НМ_001126108

NM_001205311
NM_019415

RefSeq (белок)

NP_000330
NP_001119579
NP_001119580

NP_001192240
NP_062288

Местоположение (UCSC)Хр 16: 56.87 – 56.92 МбХр 8: 95.06 – 95.09 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Симпортер натрия-хлорида (также известный как Na + -Cl − котранспортер , NCC или NCCT , или как тиазид-чувствительный Na + -Cl − котранспортер или TSC ) является котранспортером в почке , который выполняет функцию реабсорбции ионов натрия и хлорида из канальцевой жидкости в клетки дистального извитого канальца нефрона . Он является членом семейства котранспортеров SLC12 электронейтральных катион-связанных хлоридных котранспортеров. У людей он кодируется геном SLC12A3 ( семейство переносчиков растворенных веществ 12, член 3), расположенным в 16q13 . [5]

Потеря функции NCC вызывает синдром Гительмана , аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся потерей соли и низким кровяным давлением, гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гипомагниемией и гипокальциурией. [6] Было выявлено более ста различных мутаций в гене NCC.

Молекулярная биология

Симпортер натрия-хлорида или NCC является членом семейства котранспортеров SLC12 электронейтральных катион-связанных хлоридных котранспортеров, наряду с котранспортерами калия-хлорида (котранспортерами K + -Cl − или KCC), котранспортерами натрия-калия-хлорида (котранспортерами Na + -K + -Cl − или NKCC) и сиротским членом CIP ( белок, взаимодействующий с котранспортером ) и CCC9 . Последовательность белка симпортера натрия-хлорида имеет высокую степень идентичности между различными видами млекопитающих (более 90% между человеком, крысой и мышью). Ген SLC12A3 кодирует белок из 1002–1030 аминокислотных остатков. NCC — это трансмембранный белок , предположительно имеющий гидрофобное ядро ​​из 10 или 12 трансмембранных доменов с внутриклеточными амино- и карбоксильно-концевыми доменами. Точная структура белка NCC неизвестна, поскольку он еще не был кристаллизован . Белок NCC образует гомодимеры на плазматической мембране.

N-гликозилирование происходит в двух местах в длинной внеклеточной петле, соединяющей два трансмембранных домена внутри гидрофобного ядра. Эта посттрансляционная модификация необходима для правильного сворачивания и транспортировки белка к плазматической мембране . [7]

Функция

Поскольку NCC расположен на апикальной мембране дистального извитого канальца нефрона, он обращен к просвету канальца и контактирует с канальцевой жидкостью. Используя градиент натрия через апикальную мембрану клеток в дистальном извитом канальце, симпортер натрия-хлорида переносит Na + и Cl − из канальцевой жидкости в эти клетки. После этого Na + выкачивается из клетки в кровоток Na + -K + АТФазой, расположенной на базальной мембране , а Cl − покидает клетки через базолатеральный хлоридный канал ClC-Kb . Симпортер натрия-хлорида отвечает за поглощение 5% соли, отфильтрованной в клубочке . Известно, что активность NCC имеет два механизма контроля, влияющих на транспортировку белков к плазматической мембране и кинетику транспортера путем фосфорилирования и дефосфорилирования консервативных остатков серина/треонина.

Поскольку NCC должен находиться на плазматической мембране, чтобы функционировать, его активность можно регулировать, увеличивая или уменьшая количество белка на плазматической мембране. Некоторые модуляторы NCC, такие как киназы WNK3 и WNK4, могут регулировать количество NCC на поверхности клетки, вызывая вставку или удаление, соответственно, белка из плазматической мембраны. [8] [9]

Более того, многие остатки NCC могут быть фосфорилированы или дефосфорилированы для активации или ингибирования поглощения NCC Na + и Cl − . Другие модуляторы NCC, включая внутриклеточное истощение хлорида, ангиотензин II , альдостерон и вазопрессин , могут регулировать активность NCC путем фосфорилирования консервативных остатков серина/треонина. [10] [11] [12] Активность NCC может быть ингибирована тиазидами , поэтому этот симпортер также известен как тиазид-чувствительный Na + -Cl − котранспортер. [5]

Патология

синдром Гительмана

Потеря функции NCC связана с синдромом Гительмана , аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся потерей соли и низким кровяным давлением, гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гипомагниемией и гипокальциурией. [6]

Более сотни различных мутаций в гене NCC были описаны как вызывающие синдром Гительмана, включая нонсенс , сдвиг рамки считывания , мутации сплайсинга и миссенс . В группе миссенс-мутаций, вызывающих потерю функции NCC, существуют два различных типа мутаций. Мутации типа I вызывают полную потерю функции NCC, при которой синтезированный белок не гликозилируется должным образом. Белок NCC, несущий мутации типа I, сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме и не может быть перенесен на поверхность клетки. [13] Мутации типа II вызывают частичную потерю функции NCC, при которой котранспортер переносится на поверхность клетки, но имеет нарушенную вставку в плазматическую мембрану. NCC, несущие мутации типа II, имеют нормальные кинетические свойства, но присутствуют в меньших количествах на поверхности клетки, что приводит к снижению поглощения натрия и хлорида. [14] NCC, несущий мутации типа II, все еще находится под контролем своих модуляторов и может по-прежнему увеличивать или уменьшать свою активность в ответ на стимулы, тогда как мутации типа I вызывают полную потерю функции и регуляции котранспортера. [15] Однако у некоторых пациентов с синдромом Гительмана не было обнаружено никаких мутаций в гене NCC, несмотря на обширное генетическое обследование.

Гипертония и артериальное давление

NCC также вовлечен в роль в контроле артериального давления в открытой популяции, причем как распространенные полиморфизмы, так и редкие мутации изменяют функцию NCC, реабсорбцию соли в почках и, предположительно, артериальное давление. Было обнаружено, что у людей с редкими мутациями в генах, ответственных за контроль соли в почках, включая NCC, наблюдается более низкое артериальное давление, чем у контрольной группы . [16] NCC, несущий эти мутации, имеет более низкую функцию, чем котранспортер дикого типа , хотя некоторые мутации, обнаруженные у людей в открытой популяции, кажутся менее вредными для функции котранспортера, чем мутации у людей с синдромом Гительмана. [15]

Более того, гетерозиготные носители мутаций, вызывающих синдром Гительмана (т. е. люди, имеющие мутацию в одном из двух аллелей и не имеющие заболевания) имеют более низкое артериальное давление, чем неносители в той же семье. [17]

Псевдогипоальдостеронизм II типа

Псевдогипоальдостеронизм II типа (PHA2), также известный как синдром Гордона или семейная гиперкалиемическая гипертензия (FHHt), является аутосомно-доминантным заболеванием, при котором наблюдается повышение активности NCC, что приводит к низкорослости, повышенному артериальному давлению , повышению уровня сывороточного K + , повышению экскреции кальция с мочой и гиперхлоремическому метаболическому ацидозу. Однако PHA2 вызван не мутациями в гене SLC12A3 (соответствующем NCC), а мутациями в регуляторах NCC WNK1 , WNK4 , KLHL3 и CUL3 . [18] Пациенты хорошо реагируют на лечение диуретиками тиазидного типа.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000070915 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031766 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Mastroianni N, De Fusco M, Zollo M, Arrigo G, Zuffardi O, Bettinelli A и др. (август 1996 г.). «Молекулярное клонирование, паттерн экспрессии и хромосомная локализация человеческого Na-Cl тиазид-чувствительного котранспортера (SLC12A3)». Genomics . 35 (3): 486–493. doi :10.1006/geno.1996.0388. PMID  8812482.
  6. ^ ab Knoers NV, Levtchenko EN (июль 2008). "Синдром Гительмана". Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 : 22. doi : 10.1186/1750-1172-3-22 . PMC 2518128. PMID  18667063 . 
  7. ^ Гамба Г (октябрь 2009 г.). «Чувствительный к тиазиду котранспортер Na+-Cl-: молекулярная биология, функциональные свойства и регулирование WNK». Американский журнал физиологии. Физиология почек . 297 (4): F838–F848. doi : 10.1152 /ajprenal.00159.2009. PMC 3350128. PMID  19474192. 
  8. ^ Rinehart J, Kahle KT, de Los Heros P, Vazquez N, Meade P, Wilson FH и др. (ноябрь 2005 г.). «Киназа WNK3 является положительным регулятором NKCC2 и NCC, почечных катион-Cl-котранспортеров, необходимых для нормального гомеостаза артериального давления». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (46): 16777–16782. Bibcode : 2005PNAS..10216777R. doi : 10.1073/pnas.0508303102 . PMC 1283841. PMID  16275913 . 
  9. ^ Zhou B, Zhuang J, Gu D, Wang H, Cebotaru L, Guggino WB и др. (январь 2010 г.). «WNK4 усиливает деградацию NCC через сортилин-опосредованный лизосомальный путь». Журнал Американского общества нефрологии . 21 (1): 82–92. doi :10.1681/ASN.2008121275. PMC 2799281. PMID  19875813 . 
  10. ^ Pacheco-Alvarez D, Cristóbal PS, Meade P, Moreno E, Vazquez N, Muñoz E и др. (сентябрь 2006 г.). «Котранспортер Na+:Cl- активируется и фосфорилируется в аминоконцевом домене при внутриклеточном истощении хлорида». Журнал биологической химии . 281 (39): 28755–28763. doi : 10.1074/jbc.M603773200 . PMID  16887815.
  11. ^ van der Lubbe N, Lim CH, Fenton RA, Meima ME, Jan Danser AH, Zietse R, et al. (Январь 2011). «Ангиотензин II индуцирует фосфорилирование тиазид-чувствительного котранспортера хлорида натрия независимо от альдостерона». Kidney International . 79 (1): 66–76. doi : 10.1038/ki.2010.290 . PMID  20720527.
  12. ^ Pedersen NB, Hofmeister MV, Rosenbaek LL, Nielsen J, Fenton RA (июль 2010 г.). «Вазопрессин индуцирует фосфорилирование тиазид-чувствительного котранспортера хлорида натрия в дистальном извитом канальце». Kidney International . 78 (2): 160–169. doi : 10.1038/ki.2010.130 . PMID  20445498.
  13. ^ De Jong JC, Van Der Vliet WA, Van Den Heuvel LP, Willems PH, Knoers NV, Bindels RJ (июнь 2002 г.). «Функциональная экспрессия мутаций в человеческом котранспортере NaCl: доказательства нарушения механизмов маршрутизации при синдроме Гительмана». Журнал Американского общества нефрологии . 13 (6): 1442–1448. doi : 10.1097/01.ASN.0000017904.77985.03 . PMID  12039972.
  14. ^ Sabath E, Meade P, Berkman J, de los Heros P, Moreno E, Bobadilla NA и др. (август 2004 г.). «Патофизиология функциональных мутаций чувствительного к тиазиду котранспортера Na-Cl при болезни Гительмана». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 287 (2): F195–F203. doi :10.1152/ajprenal.00044.2004. PMID  15068971.
  15. ^ аб Акунья Р., Мартинес-де-ла-Маса Л., Понсе-Кориа Дж., Васкес Н., Ортал-Вите П., Пачеко-Альварес Д. и др. (март 2011 г.). «Редкие мутации в SLC12A1 и SLC12A3 защищают от гипертонии за счет снижения активности почечных котранспортеров солей». Журнал гипертонии . 29 (3): 475–483. doi : 10.1097/HJH.0b013e328341d0fd. PMID  21157372. S2CID  205630437.
  16. ^ Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, Zhao H, Larson MG, Simon DB и др. (май 2008 г.). «Редкие независимые мутации в генах обработки почечной соли способствуют изменению артериального давления». Nature Genetics . 40 (5): 592–599. doi :10.1038/ng.118. PMC 3766631 . PMID  18391953. 
  17. ^ Fava C, Montagnana M, Rosberg L, Burri P, Almgren P, Jönsson A и др. (февраль 2008 г.). «У субъектов, гетерозиготных по генетической потере функции тиазид-чувствительного котранспортера, снижено кровяное давление». Human Molecular Genetics . 17 (3): 413–418. doi :10.1093/hmg/ddm318. PMID  17981812.
  18. ^ Boyden LM, Choi M, Choate KA, Nelson-Williams CJ, Farhi A, Toka HR и др. (январь 2012 г.). «Мутации в kelch-like 3 и cullin 3 вызывают гипертонию и нарушения электролитного баланса». Nature . 482 (7383): 98–102. Bibcode :2012Natur.482...98B. doi :10.1038/nature10814. PMC 3278668 . PMID  22266938. 

Дальнейшее чтение

  • Kamdem LK, Hamilton L, Cheng C, Liu W, Yang W, Johnson JA и др. (июнь 2008 г.). «Генетические предикторы гипертензии, вызванной глюкокортикоидами, у детей с острым лимфобластным лейкозом». Pharmacogenetics and Genomics . 18 (6): 507–514. doi :10.1097/FPC.0b013e3282fc5801. PMID  18496130. S2CID  1251203.
  • Coto E, Arriba G, García-Castro M, Santos F, Corao AI, Díaz M и др. (2009). «Клинические и аналитические результаты при синдроме Гительмана, связанные с гомозиготностью по мутации G>A SLC12A3 c.1925». American Journal of Nephrology . 30 (3): 218–221. doi :10.1159/000218104. PMID  19420906. S2CID  41050205.
  • Ясудзима М., Цутая С. (апрель 2009 г.). «[Мутационный анализ гена тиазид-чувствительного котранспортера Na-Cl (SLC12A3) в японской популяции — проект по укреплению здоровья в Иваки]». Риншо Бёри. Японский журнал клинической патологии . 57 (4): 391–396. PMID  19489442.
  • Shao L, Liu L, Miao Z, Ren H, Wang W, Lang Y и др. (2008). «Новая мутация сплайсинга SLC12A3, пропускающая два экзона, и предварительный скрининг альтернативных вариантов сплайсинга в почках человека». American Journal of Nephrology . 28 (6): 900–907. doi : 10.1159/000141932. PMID  18580052. S2CID  19321638.
  • ван Рейн-Биккер ПК, Майруху Г., ван Монфранс Г.А., Сийбрандс Э.Дж., Звиндерман А.Х., Гучелаар Х.Дж. и др. (декабрь 2009 г.). «Генетические факторы являются важными и независимыми детерминантами действия антигипертензивных препаратов в многорасовой популяции». Американский журнал гипертонии . 22 (12): 1295–1302. дои : 10.1038/ajh.2009.192 . ПМИД  19779464.
  • Shao L, Ren H, Wang W, Zhang W, Feng X, Li X и др. (2008). «Новые мутации SLC12A3 у китайских пациентов с синдромом Гительмана». Nephron. Physiology . 108 (3): 29–36. doi :10.1159/000117815. PMID  18287808. S2CID  25283004.
  • Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, Zhao H, Larson MG, Simon DB и др. (май 2008 г.). «Редкие независимые мутации в генах почечной обработки соли способствуют изменению артериального давления». Nature Genetics . 40 (5): 592–599. doi :10.1038/ng.118. PMC  3766631 . PMID  18391953.
  • Riveira-Munoz E, Devuyst O, Belge H, Jeck N, Strompf L, Vargas-Poussou R и др. (октябрь 2008 г.). «Оценка PVALB как гена-кандидата для SLC12A3-отрицательных случаев синдрома Гительмана». Нефрология, диализ, трансплантация . 23 (10): 3120–3125. doi : 10.1093/ndt/gfn229 . PMID  18469313.
  • Zhou B, Zhuang J, Gu D, Wang H, Cebotaru L, Guggino WB и др. (январь 2010 г.). «WNK4 усиливает деградацию NCC через сортилин-опосредованный лизосомальный путь». Журнал Американского общества нефрологии . 21 (1): 82–92. doi :10.1681/ASN.2008121275. PMC  2799281. PMID  19875813 .
  • Hsu YJ, Yang SS, Chu NF, Sytwu HK, Cheng CJ, Lin SH (апрель 2009 г.). «Гетерозиготные мутации котранспортера хлорида натрия у китайских детей: распространенность и связь с артериальным давлением». Нефрология, диализ, трансплантация . 24 (4): 1170–1175. doi : 10.1093/ndt/gfn619 . PMID  19033254.
  • Нозу К., Иидзима К., Нозу Ю., Икегами Э., Имаи Т., Фу XJ и др. (ноябрь 2009 г.). «Глубокая интронная мутация гена SLC12A3 приводит к синдрому Гительмана». Педиатрические исследования . 66 (5): 590–593. дои : 10.1203/PDR.0b013e3181b9b4d3 . ПМИД  19668106.
  • Ng DP, Nurbaya S, Choo S, Koh D, Chia KS, Krolewski AS (июль 2008 г.). «Генетическая вариация в локусе SLC12A3 вряд ли может объяснить риск прогрессирующей диабетической нефропатии у кавказцев с диабетом 2 типа». Нефрология, диализ, трансплантация . 23 (7): 2260–2264. doi : 10.1093/ndt/gfm946 . PMID  18263927.
  • Aoi N, Nakayama T, Sato N, Kosuge K, Haketa A, Sato M и др. (май 2008 г.). «Исследование случай-контроль роли гена синдрома Гительмана при эссенциальной гипертонии». Endocrine Journal . 55 (2): 305–310. doi : 10.1507/endocrj.K07E-021 . PMID  18362449.
  • Qin L, Shao L, Ren H, Wang W, Pan X, Zhang W и др. (февраль 2009 г.). «Идентификация пяти новых вариантов гена котранспортера NaCl, чувствительного к тиазиду, у китайских пациентов с синдромом Гительмана». Нефрология . 14 (1): 52–58. doi :10.1111/j.1440-1797.2008.01042.x. PMID  19207868. S2CID  38008467.
  • Ridker PM, Paré G, Parker AN, Zee RY, Miletich JP, Chasman DI (февраль 2009 г.). «Полиморфизм в области гена CETP, холестерин ЛПВП и риск будущего инфаркта миокарда: геномный анализ среди 18 245 изначально здоровых женщин из исследования здоровья женского генома». Circulation. Cardiovascular Genetics . 2 (1): 26–33. doi :10.1161/CIRCGENETICS.108.817304. PMC  2729193. PMID  20031564 .
  • Richardson C, Rafiqi FH, Karlsson HK, Moleleki N, Vandewalle A, Campbell DG и др. (март 2008 г.). «Активация тиазид-чувствительного котранспортера Na+-Cl- с помощью регулируемых WNK киназ SPAK и OSR1». Journal of Cell Science . 121 (Pt 5): 675–684. doi :10.1242/jcs.025312. PMID  18270262. S2CID  33009059.
  • Wang XF, Lin RY, Wang SZ, Zhang LP, Qian J, Lu DR и др. (февраль 2008 г.). «Исследование ассоциации вариантов двух генов ионных каналов (TSC и CLCNKB) и гипертонии в двух этнических группах на северо-западе Китая». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 388 (1–2): 95–98. doi :10.1016/j.cca.2007.10.017. PMID  17997379.
  • Miao Z, Gao Y, Bindels RJ, Yu W, Lang Y, Chen N и др. (август 2009 г.). «Сосуществование нормотензивного первичного альдостеронизма у двух пациентов с синдромом Гительмана и новых мутаций тиазид-чувствительного котранспортера Na-Cl». European Journal of Endocrinology . 161 (2): 275–283. doi : 10.1530/EJE-09-0271 . hdl : 2066/80977 . PMID  19451210.
  • Чжан Ю., Цзян Х., Линь Г., Ли Дж., Шэн Х.Х., Сяо Х.С. и др. (декабрь 2007 г.). «[Связь полиморфизмов гена котранспортера Na+-Cl*, чувствительного к тиазиду, с риском эссенциальной гипертензии]». Чжунхуа И Сюэ И Чуань Сюэ За Чжи = Чжунхуа Исюэ Ичуаньсюэ Зажи = Китайский журнал медицинской генетики . 24 (6): 703–705. ПМИД  18067089.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Симпортер_хлорида_натрия&oldid=1246826841"