Нав1.9
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
SCN11A
Идентификаторы
ПсевдонимыSCN11A , FEPS3, HSAN7, NAV1.9, NaN, PN5, SCN12A, SNS-2, альфа-субъединица 11 натриевого потенциал-управляемого канала
Внешние идентификаторыОМИМ : 604385; МГИ : 1345149; гомологен : 8041; Генные карты : SCN11A; OMA :SCN11A – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

11280

24046

Ансамбль

ENSG00000168356

ENSMUSG00000034115

UniProt

Q9UI33

Q9R053

РефСек (мРНК)

НМ_001287223
НМ_014139
НМ_001349253

NM_011887

RefSeq (белок)

NP_054858
NP_001336182

NP_036017

Местоположение (UCSC)Хр 3: 38,85 – 39,05 МбХр 9: 119,58 – 119,65 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Натриевый канал, потенциалзависимый, тип XI, альфа-субъединица, также известная как SCN11A или Na v 1.9, представляет собой белок потенциалзависимого натриевого ионного канала , который кодируется геном SCN11A на хромосоме 3 у людей. [5] [6] Подобно Na v 1.7 и Na v 1.8 , Na v 1.9 играет роль в восприятии боли. Этот канал в основном экспрессируется в ноцицепторах малого диаметра нейронов дорсального корешкового ганглия и тройничного ганглия , [5] [7] , но также обнаруживается во внутренних миэнтерических нейронах. [8]

Функция

Потенциалзависимые натриевые каналы представляют собой мембранные белковые комплексы, которые играют фундаментальную роль в восходящей фазе потенциала действия в большинстве возбудимых клеток. Альфа-субъединицы, такие как SCN11A, опосредуют потенциалзависимое запирание и проводимость, в то время как вспомогательные бета-субъединицы регулируют кинетические свойства канала и облегчают локализацию комплекса на мембране. Аберрантные паттерны экспрессии или мутации альфа-субъединиц лежат в основе ряда расстройств. Каждая альфа-субъединица состоит из 4 доменов, соединенных 3 внутриклеточными петлями; каждый домен состоит из 6 трансмембранных сегментов и внутри- и внеклеточных линкеров. [9] 4-й трансмембранный сегмент каждого домена является областью, чувствительной к потенциалу канала. После деполяризации клетки потенциалзависимые натриевые каналы инактивируются посредством изменения конформации, при котором 4-й сегмент в каждом домене перемещается в область поры в ответ на сильное положительное напряжение, выраженное на пике потенциала действия . Это эффективно блокирует пору Na + и предотвращает дальнейший приток Na + , тем самым предотвращая дальнейшую деполяризацию. Аналогично, когда клетка достигает своего минимального (наиболее отрицательного) напряжения во время гиперполяризации , 4-й сегмент реагирует движением наружу, тем самым снова открывая пору и позволяя Na + течь в клетку. [10]

Известно, что Na v 1.9 играет роль в ноцицепции , будучи связанным с восприятием воспалительной, невропатической [ 7] и боли, связанной с холодом. [11] Он делает это в первую очередь за счет своей способности снижать пороговый потенциал нейрона, что позволяет увеличить срабатывание потенциала действия , что приводит к гипервозбудимости нейрона и усилению восприятия боли. Из-за этой роли в изменении порогового потенциала Na v 1.9 считается пороговым каналом. [12] [13] Хотя большинство натриевых каналов блокируются тетродотоксином , Na v 1.9 устойчив к тетродотоксину из-за наличия серина на внеклеточном линкере, который играет роль в селективности поры для Na + . [7] Это свойство обнаружено в похожих каналах, а именно Na v 1.8 [ 10] и связано с более медленной кинетикой канала, чем чувствительные к тетродотоксину натриевые каналы. [14] В Na v 1.9 это в основном связано с более медленной скоростью, с которой происходит инактивация канала. [7]

Животные модели боли

Было показано , что Na v 1.8 и Na v 1.9 играют роль в боли, связанной с раком костей , с использованием крысиной модели рака костей. Было показано, что ганглий дорсального корешкового отдела 4-5 поясничных позвонков крыс с раком костей имеет повышенную регуляцию экспрессии мРНК Na v 1.8 и Na v 1.9, а также увеличение общего количества этих альфа-субъединиц. Эти результаты предполагают, что тетродотоксин -устойчивые потенциалзависимые натриевые каналы участвуют в развитии и поддержании боли, связанной с раком костей. [15]

Роль Na v 1.9 в хронической воспалительной боли в суставах была продемонстрирована на крысиных моделях хронической воспалительной боли в колене. Было обнаружено, что экспрессия Na v 1.9 в афферентных нейронах ганглия дорсального корешкового нерва повышается в течение четырех недель после начала воспалительной боли. Эти результаты указывают на то, что эта альфа-субъединица играет некоторую роль в поддержании хронической воспалительной боли. [16]

Клиническое значение

Мутации с приобретением функций

В настоящее время известно много мутаций усиления функции в гене человека SCN11A , которые связаны с различными болевыми аномалиями. Большинство этих мутаций приводят к переживанию эпизодической боли, в основном в суставах конечностей. У некоторых из этих мутантов симптомы боли начинались в раннем детстве и несколько уменьшались с возрастом, [17] [18] [19], но некоторые мутанты были бессимптомными до более позднего периода взрослой жизни. [20] [21] Многие из этих состояний также сопровождаются желудочно-кишечными расстройствами, такими как запор и диарея. [17] [20] Кроме того, одна мутация усиления функции в SCN11A была связана с врожденной неспособностью испытывать боль. [22]

В качестве лекарственной мишени для облегчения боли

Роль Na v 1.9 в воспалительной и невропатической боли сделала его потенциальной лекарственной мишенью для облегчения боли. Считается, что препарат, нацеленный на Na v 1.9, может быть использован для эффективного уменьшения боли, избегая при этом множества побочных эффектов, связанных с другими сильными анальгетиками . [7] Местный ментол блокирует как каналы Na v 1.8 , так и Na v 1.9 в дорсальном корешковом ганглии . Ментол подавляет потенциалы действия, подавляя активность канала Na + , не влияя на нормальную нейронную активность в пораженной области. [23] Na v 1.9 также был предложен в качестве мишени для лечения побочных эффектов боли, вызванных холодом, вызванных оксалиплатином . [11]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000168356 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000034115 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Dib-Hajj S, Black JA, Cummins TR, Waxman SG (май 2002 г.). «NaN/Nav1.9: натриевый канал с уникальными свойствами». Trends in Neurosciences . 25 (5): 253– 9. doi :10.1016/S0166-2236(02)02150-1. PMID  11972962. S2CID  31355847.
  6. ^ Dib-Hajj SD, Tyrrell L, Waxman SG (2002). «Структура гена натриевого канала SCN11A: доказательства модели преобразования интрона в экзон и ее значение для эволюции генов». Молекулярная нейробиология . 26 ( 2–3 ): 235–50 . doi :10.1385/MN:26:2-3:235. PMID  12428758. S2CID  25472814.
  7. ^ abcde Dib-Hajj SD, Black JA, Waxman SG (сентябрь 2015 г.). «NaV1.9: натриевый канал, связанный с болью у человека». Nature Reviews. Neuroscience . 16 (9): 511– 9. doi :10.1038/nrn3977. PMID  26243570. S2CID  21443820.
  8. ^ Rugiero F, Mistry M, Sage D, Black JA, Waxman SG, Crest M, Clerc N, Delmas P, Gola M (апрель 2003 г.). «Избирательная экспрессия устойчивого к тетродотоксину тока Na+ и субъединицы NaV1.9 в сенсорных нейронах миэнтеральной оболочки». The Journal of Neuroscience . 23 (7): 2715– 25. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-07-02715.2003 . PMC 6742082 . PMID  12684457. 
  9. ^ «Ген Энтреза: Натриевый канал, потенциалзависимый, тип XI, альфа-субъединица».
  10. ^ ab Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и структурно-функциональные связи потенциалзависимых кальциевых каналов». Pharmacological Reviews . 57 (4): 411– 25. doi :10.1124/pr.57.4.5. PMID  16382099. S2CID  10386627.
  11. ^ ab Лолинье С., Бонне С., Гаудиозо С., Ноэль Дж., Рюэль Дж., Амсалем М., Ферье Дж., Родат-Депуа Л., Бувье В., Айсуни И., Приваль Л., Чапуи Е., Падилья Ф., Эшалье А., Дельмас П., Буссероль Дж. (май 2015 г.). «Канал Nav1.9 является ключевым фактором, определяющим ощущение холода и холодовой аллодинии». Отчеты по ячейкам . 11 (7): 1067–78 . doi : 10.1016/j.celrep.2015.04.027 . ПМИД  25959819.
  12. ^ Baker MD, Chandra SY, Ding Y, Waxman SG, Wood JN (апрель 2003 г.). «GTP-индуцированный устойчивый к тетродотоксину Na+-ток регулирует возбудимость сенсорных нейронов малого диаметра у мышей и крыс». The Journal of Physiology . 548 (Pt 2): 373–82 . doi :10.1111/j.1469-7793.2003.00373.x. PMC 2342858 . PMID  12651922. 
  13. ^ Herzog RI, Cummins TR, Waxman SG (сентябрь 2001 г.). «Постоянный резистентный к ТТХ ток Na+ влияет на потенциал покоя и реакцию на деполяризацию в моделируемых спинальных сенсорных нейронах». Журнал нейрофизиологии . 86 (3): 1351– 64. doi :10.1152/jn.2001.86.3.1351. PMID  11535682. S2CID  8541202.
  14. ^ Yoshida S (июнь 1994). «Тетродотоксиноустойчивые натриевые каналы». Клеточная и молекулярная нейробиология . 14 (3): 227– 44. doi :10.1007/bf02088322. PMID  7712513. S2CID  23386341.
  15. ^ Qiu F, Jiang Y, Zhang H, Liu Y, Mi W (март 2012 г.). «Повышенная экспрессия устойчивых к тетродотоксину натриевых каналов Nav1.8 и Nav1.9 в ганглиях задних корешков в модели боли при раке костей у крыс». Neuroscience Letters . 512 (2): 61– 6. doi :10.1016/j.neulet.2012.01.069. PMID  22342308. S2CID  23296316.
  16. ^ Strickland IT, Martindale JC, Woodhams PL, Reeve AJ, Chessell IP, McQueen DS (июль 2008 г.). «Изменения в экспрессии NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9 в отдельной популяции ганглиев задних корешков, иннервирующих коленный сустав крысы в ​​модели хронической воспалительной боли в суставах». European Journal of Pain . 12 (5): 564–72 . doi :10.1016/j.ejpain.2007.09.001. PMID  17950013. S2CID  24952010.
  17. ^ ab Han C, Yang Y, Te Morsche RH, Drenth JP, Politei JM, Waxman SG, Dib-Hajj SD (март 2017 г.). «Семейная мутация Nav1.9 с усилением функции при болезненной каналопатии». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 88 (3): 233– 240. doi : 10.1136/jnnp-2016-313804. PMID  27503742. S2CID  23143509.
  18. ^ Zhang XY, Wen J, Yang W, Wang C, Gao L, Zheng LH, Wang T, Ran K, Li Y, Li X, Xu M, Luo J, Feng S, Ma X, Ma H, Chai Z, Zhou Z, Yao J, Zhang X, Liu JY (ноябрь 2013 г.). «Мутации с усилением функции в гене SCN11A вызывают семейную эпизодическую боль». American Journal of Human Genetics . 93 (5): 957– 66. doi :10.1016/j.ajhg.2013.09.016. PMC 3824123 . PMID  24207120. 
  19. ^ Leipold E, Hanson-Kahn A, Frick M, Gong P, Bernstein JA, Voigt M, Katona I, Oliver Goral R, Altmüller J, Nürnberg P, Weis J, Hübner CA, Heinemann SH, Kurth I (декабрь 2015 г.). "Боль, усиливающаяся при холоде у людей, вызванная мутантом гиперактивного канала NaV1.9". Nature Communications . 6 : 10049. Bibcode :2015NatCo...610049L. doi :10.1038/ncomms10049. PMC 4686659 . PMID  26645915. 
  20. ^ ab Huang J, Han C, Estacion M, Vasylyev D, Hoeijmakers JG, Gerrits MM, Tyrrell L, Lauria G, Faber CG, Dib-Hajj SD, Merkies IS, Waxman SG (июнь 2014 г.). «Мутации усиления функции натриевого канала Na(v)1.9 при болезненной нейропатии». Brain . 137 (Pt 6): 1627– 42. doi : 10.1093/brain/awu079 . PMID  24776970.
  21. ^ Han C, Yang Y, de Greef BT, Hoeijmakers JG, Gerrits MM, Verhamme C, Qu J, Lauria G, Merkies IS, Faber CG, Dib-Hajj SD, Waxman SG (июнь 2015 г.). «Линкер домена II S4-S5 в Nav1.9: миссенс-мутация усиливает активацию, ухудшает быструю инактивацию и вызывает болезненную нейропатию у человека». Neuromolecular Medicine . 17 (2): 158– 69. doi :10.1007/s12017-015-8347-9. PMID  25791876. S2CID  2018253.
  22. ^ Лейпольд Э., Либманн Л., Коренке Г.К., Генрих Т., Гиссельманн С., Баец Дж., Эббингауз М., Горал Р.О., Стёдберг Т., Хеннингс Дж.К., Бергманн М., Альтмюллер Дж., Тиле Х., Ветцель А., Нюрнберг П., Тиммерман В., Де Йонге П., Блюм Р., Шайбл Х.Г., Вайс Дж., Хайнеманн Ш.Х., Хюбнер Калифорния, Курт I (ноябрь 2013 г.). «Мутация de novo с усилением функции в SCN11A вызывает потерю восприятия боли». Природная генетика . 45 (11): 1399–404 . doi : 10.1038/ng.2767. PMID  24036948. S2CID  6166683.
  23. ^ Gaudioso C, Hao J, Martin-Eauclaire MF, Gabriac M, Delmas P (февраль 2012 г.). «Облегчение боли ментолом посредством кумулятивной инактивации потенциалзависимых натриевых каналов». Pain . 153 (2): 473– 84. doi :10.1016/j.pain.2011.11.014. PMID  22172548. S2CID  3297690.

Дальнейшее чтение

  • Delmas P, Coste B (февраль 2003 г.). «Na+ канал Nav1.9: в поисках механизма пропускания». Trends in Neurosciences . 26 (2): 55– 7. doi :10.1016/S0166-2236(02)00030-9. PMID  12536125. S2CID  38725042.
  • Blum R, Kafitz KW, Konnerth A (октябрь 2002 г.). «Деполяризация, вызванная нейротрофином, требует натриевого канала Na(V)1.9». Nature . 419 (6908): 687– 93. Bibcode :2002Natur.419..687B. doi :10.1038/nature01085. PMID  12384689. S2CID  1644904.
  • Raymond CK, Castle J, Garrett-Engele P, Armour CD, Kan Z, Tsinoremas N, Johnson JM (октябрь 2004 г.). «Экспрессия альтернативно сплайсированных генов альфа-субъединицы натриевого канала. Уникальные паттерны сплайсинга наблюдаются в ганглиях задних корешков». Журнал биологической химии . 279 (44): 46234– 41. doi : 10.1074/jbc.M406387200 . PMID  15302875.
  • Dib-Hajj SD, Tyrrell L, Escayg A, Wood PM, Meisler MH, Waxman SG (август 1999). "Кодирующая последовательность, геномная организация и консервативная хромосомная локализация мышиного гена Scn11a, кодирующего натриевый канал NaN". Genomics . 59 (3): 309–18 . doi : 10.1006/geno.1999.5890 . PMID  10444332.
  • Dib-Hajj SD, Tyrrell L, Cummins TR, Black JA, Wood PM, Waxman SG (ноябрь 1999 г.). «Два натриевых канала, устойчивых к тетродотоксину, в нейронах дорсальных корешков спинного мозга человека». FEBS Letters . 462 ( 1– 2): 117– 20. Bibcode : 1999FEBSL.462..117D. doi : 10.1016/S0014-5793(99)01519-7. PMID  10580103. S2CID  2854017.
  • Jeong SY, Goto J, Hashida H, Suzuki T, Ogata K, Masuda N, Hirai M, Isahara K, Uchiyama Y, Kanazawa I (январь 2000 г.). «Идентификация нового гена альфа-субъединицы потенциалзависимого натриевого канала человека, SCN12A». Biochemical and Biophysical Research Communications . 267 (1): 262– 70. doi :10.1006/bbrc.1999.1916. PMID  10623608.
  • Goldin AL, Barchi RL, Caldwell JH, Hofmann F, Howe JR, Hunter JC, Kallen RG, Mandel G, Meisler MH, Netter YB, Noda M, Tamkun MM, Waxman SG, Wood JN, Catterall WA (ноябрь 2000 г.). "Номенклатура потенциалзависимых натриевых каналов". Neuron . 28 (2): 365– 8. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00116-1 . PMID  11144347. S2CID  14687170.
  • Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLVII. Номенклатура и структурно-функциональные связи потенциалзависимых натриевых каналов». Pharmacological Reviews . 57 (4): 397– 409. doi :10.1124/pr.57.4.4. PMID  16382098. S2CID  7332624.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nav1.9&oldid=1264643496"