Синдром Рубинштейна–Тейби
Редкое генетическое заболевание
Медицинское состояние
Синдром Рубинштейна–Тейби
Другие именаСиндром широкого большого пальца и большого пальца или синдром Рубинштейна [1]
Ребенок с характерными чертами лица, характерными для синдрома Рубинштейна-Тейби
СпециальностьМедицинская генетика 
Причинымутация или делеция в гене CREBBP , расположенном на хромосоме 16, и/или гене EP300 , расположенном на хромосоме 22.

Синдром Рубинштейна-Тейби ( RTS ) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся низким ростом, умеренными или тяжелыми трудностями в обучении, отличительными чертами лица и широкими большими пальцами и первыми пальцами ног. [2] Другие особенности расстройства различаются у разных людей. Эти особенности вызваны мутацией или делецией в гене CREBBP , расположенном на хромосоме 16, и/или гене EP300 , расположенном на хромосоме 22. [3]

Это состояние иногда наследуется по аутосомно-доминантному типу, но часто как de novo. Оно поражает приблизительно 1 из 125 000–300 000 новорожденных.

Презентация

Черты лица (A), левая рука и ноги с широкими большими пальцами и большими пальцами ног (B, C) и рентгеновский снимок обеих рук с короткими широкими большими пальцами (D). (Пороки развития конечностей и дисплазия скелета)

Синдром Рубинштейна-Тейби проявляется с рождения и обычно характеризуется задержкой физического и когнитивного развития. [ необходима цитата ]

Типичные признаки расстройства включают в себя:

  • Широкие большие пальцы рук и ног, а также клинодактилия 5-го пальца [4]
  • Психическая инвалидность
  • Маленький рост, низкий рост костей, маленькая голова
  • Крипторхизм у мужчин
  • Необычные черты лица, включающие глаза, нос и нёбо
  • Анестезия может быть опасной для этих пациентов: «Согласно медицинской литературе, в некоторых случаях у людей с синдромом Рубинштейна-Тейби могут быть осложнения (например, респираторный дистресс и/или нерегулярные сердечные сокращения или сердечные аритмии ), связанные с определенным миорелаксантом ( сукцинилхолин ) и определенной анестезией. Любые ситуации, требующие введения анестезии или сукцинилхолина (например, хирургические процедуры), должны тщательно контролироваться квалифицированными специалистами (анестезиологами)». [5] Первичная литература предполагает, что у детей может быть более высокий уровень сердечных физических и проводящих нарушений, которые могут вызывать неожиданные результаты при приеме кардиоактивных препаратов. [6] В еще одном редакционном ответе в British Journal of Anaesthesia обсуждаются изменения в лице и структуре дыхательных путей, затрудняющие обеспечение безопасности дыхательных путей под анестезией, однако осложнения возникали в меньшинстве случаев, и обычные методы контроля дыхательных путей в операционной, по-видимому, являются успешными. Они рекомендовали тщательную индивидуальную оценку пациентов с синдромом Рубинштейна-Тейби для планов анестезии. [7]

Исследование 2009 года показало, что дети с синдромом RTS чаще страдают избыточным весом, имеют короткую продолжительность концентрации внимания , двигательные стереотипии и плохую координацию. Исследование выдвинуло гипотезу, что идентифицированный ген CREBBP нарушает обучение двигательным навыкам. [8] Другие исследования показали связь с дефицитом долговременной памяти (LTM). [9] [10]

RTS диагностируется, когда у человека идентифицируется гетерозиготный патогенный вариант гена CREBBP. Он демонстрирует аутосомно-доминантный тип наследования, но некоторые задокументированные случаи показывают, что гетерозиготные люди демонстрируют мозаицизм зародышевой линии . Это состояние одинаково поражает мужчин и женщин и часто ошибочно диагностируется с другими заболеваниями или нарушениями, которые приводят к задержке умственного развития. [ необходима цитата ]

Генетика

Синдром Рубинштейна–Тейби наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Синдром Рубинштейна-Тейби во многих случаях является синдромом микроделеции, вовлекающим хромосомный сегмент 16p13.3, и характеризуется мутациями в гене CREBBP . [11] [12] Из этого участка хромосомы удаляется различное количество материала, что обуславливает спектр физиологических симптомов. [13]

Ген CREBBP производит белок, который помогает контролировать активность многих других генов. Белок, называемый белком связывания CREB , играет важную роль в регуляции роста и деления клеток и необходим для нормального развития плода . Если одна копия гена CREBBP удалена или мутирована, клетки производят только половину нормального количества белка, связывающего CREB. Уменьшение количества этого белка нарушает нормальное развитие до и после рождения, что приводит к признакам и симптомам синдрома Рубинштейна-Тейби. [14]

Мутации в гене EP300 , расположенном на хромосоме 22q13.2, ответственны за небольшой процент случаев синдрома Рубинштейна-Тейби. [3] Эти мутации приводят к потере одной копии гена в каждой клетке, что уменьшает количество белка p300 вдвое. Некоторые мутации приводят к образованию очень короткой, нефункциональной версии белка p300, в то время как другие не позволяют одной копии гена производить какой-либо белок вообще. Хотя исследователи не знают, как уменьшение количества белка p300 приводит к специфическим признакам синдрома Рубинштейна-Тейби, ясно, что потеря одной копии гена EP300 нарушает нормальное развитие. [ необходима цитата ]

CREBBP и p300 являются соответствующими белковыми продуктами паралогичных генов CREBBP и EP300 . Оба этих родственных белка, прототипичные члены семейства коактиваторов p300-CBP , имеют бромодомен и домен гистонацетилтрансферазы и способны связываться с различными ген-специфическими факторами транскрипции , а также с общими факторами транскрипции . [15] Клеточные линии, полученные от пациентов с RTS, демонстрируют сниженное ацетилирование нескольких гистоновых белков, в частности гистона 2A и гистона 2B, [16] что позволяет предположить, что это заболевание берет свое начало в проблемах с регуляторными механизмами транскрипции . [17] Функции CREBBP и p300 в целом перекрываются, но имеют специфические для коактиватора эффекты на экспрессию генов. [18] Белки также могут способствовать удлинению транскрипции . [19]

Примерно в трети случаев, когда наблюдаются симптомы синдрома РТС, ни ген CREBBP , ни ген EP300 , по-видимому, не являются причиной заболевания. [3]

Была определена модель мыши для проведения экспериментальных исследовательских процедур. Мыши демонстрировали те же клинические симптомы RTS, которые наблюдаются у людей, и модель стала основой для будущих исследований. [20]

Диагноз

Уход

Не существует существующего лечения, которое обращает вспять или излечивает синдром РТС. Однако существуют способы управления и уменьшения симптомов у пациентов. Из-за широкого спектра симптомов пациенты с синдромом РТС направляются к специалистам, которые фокусируются на каждом конкретном симптоме. Лица, страдающие от когнитивных нарушений, обычно являются частью специальных образовательных программ и логопедии. Регулярные осмотры и мониторинг необходимы для сердечных, стоматологических, слуховых и почечных аномалий.  Генетическое консультирование также рекомендуется для затронутых лиц и их семей. [21]

История

Синдром Рубинштейна-Тейби впервые был неофициально упомянут во французском ортопедическом медицинском журнале в 1957 году греческими врачами: Михаилом, Мацукасом и Теодору. Медицинский журнал сообщил о случае, касающемся семилетнего мальчика с радикально искривленными/выгнутыми большими пальцами, длинным носом, мышечной гипотонией , а также с физической и умственной недоразвитостью. На тот момент исследование случая, упомянутое греческими врачами, считалось аномалией из-за того, что не было никаких других зарегистрированных случаев детей с этими специфическими физическими и умственными характеристиками. Врачи, аккредитованные на открытие синдрома и, следовательно, носящие его имя, не знали об этом журнале во время своего открытия. Однако признается, что случай 1957 года, описанный во французском журнале ортопедической медицины, скорее всего, является первым зарегистрированным случаем RTS. [ необходима цитата ]

Доктор Джек Герберт Рубинштейн, американский педиатр, сообщил об оценке трехлетней девочки с необычными лицевыми и цифровыми признаками в 1958 году. Аналогичным образом, в том же году Рубинштейн оценил другого ребенка с похожими характеристиками, на этот раз семилетнего мальчика. Почувствовав поразительное сходство между этими двумя не связанными между собой случаями, Рубинштейн попытался распространить фотографии и информацию об этих двух случаях в других клиниках США с 1959 по 1960 год. Рубинштейн окончил Гарвардскую медицинскую школу и работал директором Диагностической клиники округа Гамильтон для умственно отсталых. Он работал в области поведенческой и развивающей педиатрии в течение многих лет до открытия этого нового синдрома. [ необходима цитата ]

В 1961 году доктор Хушанг Тайби, ирано-американский детский рентгенолог, сообщил об обследовании трехлетнего мальчика, у которого, по-видимому, был тот же синдром, что описал Рубинштейн. Летом 1963 года доктор Тайби сообщил об обследовании семи детей с такими характеристиками, как широкие большие пальцы рук и ног, «необычные» черты лица и умственная отсталость — эти результаты были опубликованы в Американском журнале детских болезней, где эти характеристики были задокументированы как синдром. Доктор Хушанг Тайби окончил Медицинскую школу Тегеранского университета и работал в Министерстве здравоохранения. Позже в своей карьере он преподавал и практиковал детскую рентгенологию в Оклахоме и Индиане. Он идентифицировал три новых синдрома со своими коллегами, среди которых синдром Рубинштейна–Тайби. [ необходима цитата ]

В 1992 году были идентифицированы первые генетические аномалии, которые действуют как маркеры синдрома Рубинштейна-Тейби. Говорят, что эти аномалии затрагивают либо хромосому 16, либо хромосому 22. Конкретная хромосома, затронутая мутацией, определяет тип синдрома Рубинштейна-Тейби, который может возникнуть. Мутация гена CREBBP на хромосоме 16 приводит к первой форме RTS (наиболее распространенной). В то время как мутация гена EP300 на хромосоме 22 характерна для второй формы RTS. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): синдром Рубинштейна-Тейби - 180849
  2. ^ Петрий, Ф; Дауверсе, ХГ; Блаф, Род-Айленд; Джайлз, Р.Х.; ван дер Смагт, Джей Джей; Валлерстайн, Р; Маасвинкель-Мой, доктор медицинских наук; ван Карнебек, компакт-диск; ван Оммен, Дж.Дж.; ван Херинген, А; Рубинштейн, Дж. Х.; Саал, HM; Хеннекам, Колорадо; Питерс, диджей; Бройнинг, Миннесота (март 2000 г.). «Диагностический анализ синдрома Рубинштейна-Тайби: необходимо использовать пять космид для обнаружения микроделеций и небольшого количества мутаций, укорачивающих белки». Журнал медицинской генетики . 37 (3): 168–76 . doi :10.1136/jmg.37.3.168. ПМЦ  1734540 . ПМИД  10699051.
  3. ^ abc Лопес М, Гарсиа-Огиса А, Армстронг Дж, Гарсиа-Кобаледа I, Гарсиа-Минаур С, Сантос-Симарро Ф, Зайдель В, Домингес-Гарридо Э (2018). «Рубинштейн-Тайби 2, связанный с новыми мутациями EP300: углубление клинического и генетического спектра». BMC Медицинская генетика . 19 (1): 36. дои : 10.1186/s12881-018-0548-2 . ПМК 5839060 . ПМИД  29506490. Артикул 36. 
  4. ^ Hennekam RC (сентябрь 2006 г.). «Синдром Рубинштейна-Тайби». Eur J Hum Genet . 14 (9): 981–985 . doi : 10.1038/sj.ejhg.5201594 . ПМИД  16868563.
  5. ^ "Анестезия". Рубинштейн Тайби . Архивировано из оригинала 2011-10-18 . Получено 2012-04-11 .[ необходима полная цитата ]
  6. ^ Stirt JA (июль 1981). «Проблемы анестезии при синдроме Рубинштейна-Тейби». Анестезия и анальгезия . 60 (7): 534– 6. doi : 10.1213/00000539-198107000-00016 . PMID  7195672. S2CID  37522638.
  7. ^ Dearlove OR, Perkins R (март 2003 г.). «Анестезия у взрослых с синдромом Рубинштейна-Тейби». British Journal of Anaesthesia . 90 (3): 399–400 , ответ автора 399–400. doi : 10.1093/bja/aeg537 . PMID  12594162.
  8. ^ Галера С, Таупиак Е, Фрайсс С и др. (2009). «Социально-поведенческие особенности детей с синдромом Рубинштейна – Тайби». J Аутизм Dev Disord . 39 (9): 1252–1260 . doi : 10.1007/s10803-009-0733-4. PMID  19350377. S2CID  5456561.
  9. ^ Бурчуладзе Р., Лидж Р., Катапано Р. и др. (сентябрь 2003 г.). «Мышиная модель синдрома Рубинштейна-Тейби: дефектная долговременная память улучшается ингибиторами фосфодиэстеразы 4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (18): 10518– 22. Bibcode : 2003PNAS..10010518B . doi : 10.1073/pnas.1834280100 . JSTOR  3147748. PMC 193593. PMID  12930888. 
  10. ^ Alarcón JM, Malleret G, Touzani K, et al. (июнь 2004 г.). «Ацетилирование хроматина, память и LTP нарушены у мышей CBP+/-: модель когнитивного дефицита при синдроме Рубинштейна-Тейби и его улучшение». Neuron . 42 (6): 947–59 . doi : 10.1016/j.neuron.2004.05.021 . PMID  15207239. S2CID  15669747.
  11. ^ Wójcik, C; Volz, K; Ranola, M; Kitch, K; Karim, T; O'Neil, J; Smith, J; Torres-Martinez, W (февраль 2010 г.). «Синдром Рубинштейна-Тейби, связанный с аномалией развития Киари I типа, вызванной большой микроделецией 16p13.3: синдром смежного гена?». American Journal of Medical Genetics Часть A. 152A ( 2): 479– 83. doi : 10.1002/ajmg.a.33303. PMID  20101707. S2CID  205312346.
  12. ^ Petrij F, Giles RH, Dauwerse HG и др. (июль 1995 г.). «Синдром Рубинштейна–Тейби, вызванный мутациями в транскрипционном коактиваторе CBP». Nature . 376 (6538): 348– 51. Bibcode :1995Natur.376..348P. doi :10.1038/376348a0. PMID  7630403. S2CID  4254507.
  13. ^ Ссылка, Genetics Home. "Синдром Рубинштейна-Тейби". Genetics Home Reference . Получено 2020-05-06 .
  14. ^ Милани, Донателла; Манцони, Франческа Мария Паола; Пеццани, Лидия; Аджмоне, Паола; Джервазини, Кристина; Менни, Франческа; Эспозито, Сюзанна (20 января 2015 г.). «Синдром Рубинштейна-Тайби: клинические особенности, генетическая основа, диагностика и лечение». Итальянский журнал педиатрии . 41 (1): 4. дои : 10.1186/s13052-015-0110-1 . ISSN  1824-7288. ПМЦ 4308897 . ПМИД  25599811. 
  15. ^ Freedman SJ, Sun ZJ, Poy F, Kung AL, Livingston DM, Wagner G, Eck MJ (2002). «Структурная основа для набора CBP/p300 гипоксией-индуцируемым фактором-1α». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5367– 5372. doi : 10.1073/pnas.082117899 . PMC 122775. PMID  11959990 . 
  16. ^ Lopez-Atalaya JP, Gervasini C, Mottadelli F, Spena S, Piccione M, Scarano G, Selicorni A, Barco A, Larizza L (2012). «Дефициты ацетилирования гистонов в линиях лимфобластоидных клеток от пациентов с синдромом Рубинштейна–Тейби». Журнал медицинской генетики . 49 (1): 66–74 . doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100354 . hdl : 2434/164984 . PMID  21984751.
  17. ^ Izumi K (2016). «Нарушения транскрипционной регуляции: новая категория множественных синдромов пороков развития». Молекулярная синдромология . 7 (5): 262– 273. doi : 10.1159/000448747 . PMC 5109993. PMID  27867341 . 
  18. ^ Нган В., Гудман Р. Х. (2001). «CREB-связывающий белок и p300 в регуляции транскрипции». Журнал биологической химии . 276 (17): 13505– 13508. doi : 10.1074/jbc.R000025200 . PMID  11279224.
  19. ^ Kasper LH, Qu C, Obenauer JC, McGoldrick DJ, Brindle PK (2014). «Геномный и одноклеточный анализы выявляют контекстно-зависимую связь между набором CBP и экспрессией генов». Nucleic Acids Research . 42 (18): 11363– 11382. doi : 10.1093/nar/gku827 . PMC 4191404. PMID  25249627 . 
  20. ^ Oike, Y.; Hata, A.; Mamiya, T.; Kaname, T.; Noda, Y.; Suzuki, M.; Yasue, H.; Nabeshima, T.; Araki, K.; Yamamura, K. (март 1999). «Усеченный белок CBP приводит к классическим фенотипам синдрома Рубинштейна-Тейби у мышей: последствия для доминантно-негативного механизма». Human Molecular Genetics . 8 (3): 387– 396. doi : 10.1093/hmg/8.3.387 . ISSN  0964-6906. PMID  9949198.
  21. ^ "Синдром Рубинштейна-Тейби". NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . Получено 2020-05-06 .
На Викискладе есть медиафайлы по теме синдром Рубинштейна-Тейби .
  • Запись GeneReview/UW/NIH о синдроме Рубинштейна-Тейби
  • Синдром Рубинштейна-Тейби, вызванный микроделецией 16p13.3 на ORPHAnet
  • Группа поддержки RTS Информационный буклет
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Синдром_Рубинштейна–Тейби&oldid=1269111818"