Рене Томас (биолог)
бельгийский ученый

Рене Томас
Рожденный( 1928-05-14 )14 мая 1928 г.
Иксель , Бельгия
Умер9 января 2017 г. (2017-01-09)(88 лет)
Риксенсарт , Бельгия
Национальностьбельгийский
Альма-матерСвободный университет Брюсселя
ИзвестныйДенатурация ДНК
Положительная регуляция генов
Каскады регуляции генов
Кинетическая логика
Лабиринтный хаос
НаградыПремия Франки (1975)

Пятилетняя премия FNRS (1981-1985)

Золотая медаль Французской академии наук (1999)
Научная карьера
ПоляБиология
УчрежденияСвободный университет Брюсселя
научный руководительЖан Браше

Рене Тома (14 мая 1928 ( Иксель ) - 9 января 2017 ( Риксенсар ) был бельгийским ученым. Его исследования включали биохимию и биофизику ДНК, генетику, математическую биологию и, наконец, динамические системы. Он посвятил свою жизнь расшифровке ключевых логических принципов, лежащих в основе поведения биологических систем, и, в более общем плане, созданию сложного динамического поведения. Он был профессором и руководителем лаборатории в Свободном университете Брюсселя , а также обучал и вдохновлял несколько поколений исследователей.

Биография

Рене Томас родился 14 мая 1928 года в Брюсселе, Бельгия. Его родителями были поэт Люсьен-Поль Томас и Марике Ванденберг. Он был младшим из трех братьев и сестер, включая Анни и Андре Томас. Рене Томас был отцом троих детей: Изабель, Пьера и Анны. Он провел свое детство в Ла-Юлпе, Бельгия. Совсем молодым он уже был увлечен биологией и опубликовал свою первую научную статью в возрасте 13 лет. Он продолжил свое обучение в Королевском Атенеуме Икселя (Брюссель) и в Свободном университете Брюсселя (ULB), где изучал химию.

В ULB Томас посещал лекции Жана Браше, который был пионером в области нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и их роли в наследственности и синтезе белка. Под руководством Браше Томас подготовил и защитил докторскую диссертацию по денатурации ДНК в 1952 году. [1]

После двух лет постдокторской подготовки в лабораториях Харриет Эфрусси (Париж, Франция, 1953–1954) и Альфреда Херши (Колд Спринг Харбор, США, 1957–1958) Томас вернулся в ULB в 1958 году, где был назначен читать лекции по генетике. В 1961 году он был назначен директором лаборатории генетики ULB.

Карьера Томаса была отмечена рядом престижных наград, включая премию Франки в 1975 году, пятилетнюю премию Бельгийского национального фонда научных исследований (FNRS) в 1985 году за открытия в области ДНК, генетической трансформации бактерий и бактериофагов, а также Большую медаль Французской академии наук в 1999 году. В 1986 году он был избран членом Королевской академии наук Бельгии.

Помимо биологии, Томас имел различные увлечения, включая альпинизм, математику, музыку и астрономию. В юности он проводил большую часть своего свободного времени, занимаясь скалолазанием, особенно во Фрейре, Высоком Вале, Экрене и Доломитовых Альпах. Он был любителем игры на гобое и большим поклонником Йозефа Гайдна. В последнее время он глубоко заинтересовался теорией музыки, особенно музыкальными темпераментами . Чтение сочинений Льюиса Кэрола о логике пробудило его интерес к более формальным подходам. Аналогичным образом, его исследовательская работа охватывала широкий спектр различных тем, все из которых были обусловлены одним и тем же убеждением, что невозможно понять сложные системы, не понимая логику более простых.

Главные научные открытия

денатурация ДНК

Томас обнаружил, что поглощение УФ-излучения нативной ДНК намного ниже, чем ожидалось из «теоретического» спектра, построенного из коэффициентов экстинкции ее компонентов нуклеотидов. [2] [3] [4] Этот разрыв исчезает после мягкой обработки, такой как более низкий или высокий pH, более высокая температура или более низкая ионная сила, особенно более низкая концентрация двухвалентных катионов. Они сохраняют межнуклеотидные связи, которые поддерживают структуру ДНК, подразумевая, что азотистые основания, ответственные за поглощение УФ-излучения, взаимодействуют слабыми связями ( водородные связи или силы Ван-дер-Ваальса ), внося вклад в лабильную вторичную структуру ДНК . Плавление этой вторичной структуры было названо денатурацией ДНК , [5] по аналогии с аналогичным процессом, давно известным для белков. После того, как детальная природа вторичной структуры ДНК была выяснена Фрэнсисом Криком , Джеймсом Уотсоном , Розалинд Франклин и Морисом Уилкинсом , денатурацию ДНК можно было понимать как раскручивание двойной спирали. [6]

Он стал основополагающим во всех процессах, использующих амплификацию ДНК, например, секвенирование ДНК , молекулярное клонирование и полимеразную цепную реакцию, как для фундаментальных целей, так и для применения в генной терапии и судебных расследованиях.

Положительный контроль экспрессии генов

Работа Франсуа Жакоба , Андре Львоффа , Жака Моно и Эли Вольмана продемонстрировала существование регуляторных генов, которые негативно контролируют экспрессию других (целевых) генов, которые подавляются продуктом регуляторного гена, репрессором. Вопреки общему предположению того времени, что все генетические регуляции будут негативными, Томас показал, что генетическая регуляция может быть и позитивной, то есть что продукты некоторых регуляторных генов могут напрямую активировать целевые гены.

Эксперименты, которые привели к этому открытию, включали бактерии и их вирусы, бактериофаги (или фаги). Некоторые бактериофаги могут интегрировать свой геном ДНК в бактериальный геном, где он остается латентным (состояние, называемое « профаг ») ​​из-за репрессии всех вирусных генов продуктом регуляторного гена бактериофага. В этом отношении Томас продемонстрировал, что репликация вируса напрямую блокируется репрессором («эффект Томаса-Бертани»). [7]

Томас далее обнаружил, что некоторые гены профага, даже если они отрицательно регулируются репрессором профага, могут активироваться после заражения бактерии другим, близкородственным вирусом (« суперинфекция »). Это показало, что регуляторные гены могут активировать целевые гены (« трансактивация »), несмотря на репрессию, вызванную отрицательным регулятором. [8]

Томас идентифицировал два положительных регулятора в фаге лямбда , продукты генов N и Q. Он показал, что эти регуляторные продукты действуют последовательно, активируя экспрессию большинства других генов лямбда. [9]

Существование позитивной регуляции и регуляторных каскадов, как было позднее обнаружено, играет существенную роль в развитии всех многоклеточных организмов, включая людей. Тем временем, сложность лямбда-регуляции привела Томаса к инициированию логического анализа поведения генетических регуляторных сетей, что стало его вторым крупным вкладом в наше понимание регуляции генов.

Логическое описание, анализ и синтез сложных сетей

Сложности регуляторной сети, контролирующей решение между лизисом и лизогенией бактериофага лямбда, привели Томаса к пониманию того, что понимание поведения фага на основе одной лишь интуиции стало очень сложным. Поэтому он искал способы моделирования этой сети и формализации ее динамического анализа. Он наткнулся на булеву алгебру и ее применение к проектированию и анализу электронных схем . Поскольку булева алгебра имеет дело с переменными, принимающими только два значения (0/ВЫКЛ или 1/ВКЛ), и простыми логическими операторами, такими как И, ИЛИ и НЕ, она особенно хорошо подходит для формализации процесса рассуждения генетиков, например, таких утверждений, как «этот ген будет ВКЛ, только если присутствует такой регуляторный фактор (активатор) и если этот другой фактор (ингибитор) отсутствует». Томас научился использовать булев формализм, посещая занятия своего коллеги Жана Флорина в Свободном университете Брюсселя.

Под влиянием работ Франсуа Жакоба и Жака Моно по регуляции генов бактерий у нескольких других теоретиков возникла идея применения булевой алгебры к моделированию генных сетей, в том числе у Митойоси Сугиты [10] и Стюарта Кауфмана . [11] [12]

С помощью физика Филиппа Ван Хама, химика Жана Ришеля и математика Эль Хуссина Снусси Томас затем сосредоточился на логическом моделировании относительно небольших регуляторных сетей (включая ту, которая управляет развитием бактериофага лямбда), используя более сложную схему асинхронного обновления и рассматривая различные уточнения логического формализма: введение многоуровневых переменных, явное рассмотрение пороговых значений и определение логических параметров, соответствующих кинетическим параметрам, используемым в дифференциальном формализме. [13] [14] [15]

В своей нынешней форме подход логического моделирования, разработанный Томасом и его коллегами, опирается на описание «регуляторного графа», где узлы (вершины) представляют регуляторные компоненты (например, регуляторные гены или белки), а подписанные дуги (положительные или отрицательные) представляют регуляторные взаимодействия (активации или ингибирования). Это графическое представление далее связано с логическими правилами (или логическими параметрами), которые определяют, как на каждый узел влияют различные комбинации регуляторных входов.

Динамическое поведение логической модели может быть далее представлено в виде «графа переходов состояний», где узлы обозначают состояния, т. е. векторы значений для различных компонентов регуляторных сетей, а стрелки обозначают переходы между состояниями в соответствии с логическими правилами.

В течение последних десятилетий подход Томаса к логическому моделированию был реализован в эффективных компьютерных программах, что позволило моделировать и анализировать более крупные модели. Он был применен к сетям, контролирующим различные виды биологических процессов, включая заражение вирусами и их размножение, дифференциацию иммунных клеток, формирование паттернов в развивающихся животных и растениях, сигнализацию клеток млекопитающих, клеточный цикл и решения о судьбе клеток. [16]

Положительные и отрицательные цепи

Анализ моделей генетических сетей привел Томаса к пониманию того, что «регуляторные контуры», определяемые как простые круговые пути в регуляторных графах (см. выше), играют важнейшие динамические роли. Это, в свою очередь, позволило ему выделить два класса регуляторных контуров, а именно положительные и отрицательные контуры, связанные с различными динамическими и биологическими свойствами. С одной стороны, положительные контуры, включающие четное число отрицательных взаимодействий (или ни одного), могут приводить к сосуществованию нескольких динамических режимов. С другой стороны, отрицательные контуры, включающие нечетное число отрицательных взаимодействий, могут генерировать колебательное поведение или гомеостаз.

На следующем этапе, рассматривая регуляторный граф, связанный с генной сетью, смоделированный в терминах логического или дифференциального формализма, Томас предложил общие правила, гласящие, что (i) положительная цепь необходима для отображения множественных стабильных состояний, и (ii) отрицательная цепь необходима для наличия устойчивых устойчивых колебаний. [17] Это имеет важные биологические последствия, поскольку, как впервые указал Макс Дельбрюк [18] и с тех пор убедительно подтверждено, дифференциация клеток по сути является результатом последовательного выбора между множественными устойчивыми состояниями. Таким образом, любая модель процесса дифференциации должна включать по крайней мере одну положительную цепь.

Правила, предложенные Томасом, вдохновили различных математиков, которые перевели их в строгие теоремы, сначала ссылаясь на обыкновенные дифференциальные уравнения, но также ссылаясь на булевы и многоуровневые логические формализмы. Это один из немногих случаев, когда биологические исследования привели к формулировке и демонстрации общих математических теорем. [19] [20] [21] [22]

Теоретические исследования Томаса по свойствам генетических регуляторных цепей также сопровождались практическими соображениями относительно синтеза новых цепей со специфическими свойствами в бактерии E. coli . [15] [23] Однако из-за различных технических проблем попытки группы Томаса построить синтетические генные цепи не увенчались успехом. Только на рубеже тысячелетий несколько групп сообщили об успешном синтезе простых положительных цепей (« переключатель ») и отрицательных цепей («репрессорная» и автоингибиторная петля). [24] [25] [26]

От логической точки зрения обратно к дифференциальной точке зрения

После того, как динамические свойства сложных наборов цепей были распутаны в логических терминах, возник соблазн вернуться к более обычному и количественному описанию в терминах дифференциальных уравнений, используя полученные знания о качественном поведении. Две статьи Томаса и Марселлин Кауфман сравнивают логические и дифференциальные предсказания числа и природы устойчивых состояний. [27] [28] Последующие статьи Томаса и Марсель Кауфман, а также Томаса и Паскаля Нардоне показали, что фазовое пространство системы может быть разделено на области в соответствии со знаками и действительной или комплексной природой собственных значений матрицы Якоби . [29] [30]

Действительно, регуляторные контуры можно определить формально как наборы непустых элементов матрицы Якоби (или графа взаимодействия) динамических систем, таких, что индексы строк и столбцов находятся в круговой перестановке. Знак контура тогда задается произведением знаков соответствующих элементов Якоби. Примечательно, что природа устойчивых состояний полностью зависит от членов матрицы Якоби, которые принадлежат контуру, поскольку только эти члены появляются в характеристическом уравнении системы и, таким образом, принимают участие в вычислении ее собственных значений. [31]

Томас далее предположил, что для генерации детерминированного хаоса необходимы как положительная, так и отрицательная цепи. Имея это в виду, было построено несколько удивительно простых наборов дифференциальных уравнений первого порядка, которые, как было показано, демонстрируют детерминированный хаос. Самым впечатляющим из них, вероятно, были сложные симметричные аттракторы («Лабиринтный хаос»), созданные набором из n (n>=3) дифференциальных уравнений первого порядка. Эта система была далее глубоко проанализирована Спроттом и его коллегами. [32]

Школа Томаса

С самого начала своей карьеры Томас набирал и обучал многих талантливых студентов с дипломом по химии или биологии. [33] Большинство из них были женщинами, так что коллега из США называл его лабораторию «прекрасной лабораторией». Хотя он был непреклонен в отношении научной строгости, он с готовностью предоставлял своим студентам огромную свободу мыслей, экспериментального проектирования и публикации. Многие из них, включая Мартин Тилли, Сюзанну Муссе, Альберта Херцога, Алекса Боллена, Кристин Дамбли, Жозиан Шпирер, Ариану Туссен, Жан-Пьера Лекока, Жана Ришеля и Дени Тиффри, продолжили научную карьеру в Бельгии и Франции в области молекулярной генетики на большом наборе организмов, от фагов до бактерий, грибов, дрозофилы, рыбы-зебры и человека.

По мере того, как Томас смещал свои исследовательские интересы с биохимии на генетику фагов, затем на математическую биологию и, наконец, на динамические системы, он обращался к сложным теоретическим вопросам с экспериментальным подходом, переходя от мокрых экспериментов к вычислительному моделированию. Его вклад в эти различные области имел и все еще имеет важное влияние во всем мире, в частности, в контексте недавнего появления системной биологии.

Серию свидетельств и статей-посвящений можно найти в специальном выпуске журнала «Теоретическая биология», посвященном памяти Рене Тома и опубликованном в 2019 году. [34]

Ссылки

  1. ^ Томас, Рене (1952). Исследования по специфическим ядерным кислотам . Брюссель: Свободный университет Брюсселя.
  2. ^ Томас, Р. (июль 1951 г.). «Sur l'existence, dans la molécule des nucleiques, d'une вторичная структура с лабильными связями». Эксперименты . 7 (7): 261–262 . doi : 10.1007/BF02154543. PMID  14860147. S2CID  26379289.
  3. ^ Томас, Рене (1953). «Вторичная структура и денатурация дезоксирибонуклеических кислот». Бюллетень Общества биологической химии . 35 : 609–14 .
  4. ^ Томас, Рене (1954). «Исследования по денатурации дезоксирибонуклеических кислот». Биохимика и биофизика Acta . 14 (2): 231–40 . doi :10.1016/0006-3002(54)90163-8. ПМИД  13172241.
  5. ^ Мезельсон, М.; Шталь, Ф. В. (1958). «Репликация ДНК в Escherichia coli». Труды Национальной академии наук США . 44 (7): 671– 82. Bibcode : 1958PNAS...44..671M. doi : 10.1073 /pnas.44.7.671 . PMC 528642. PMID  16590258. 
  6. ^ Холмс, FL (2001). Мезельсон, Шталь и репликация ДНК. История «Самого прекрасного эксперимента в биологии» . Нью-Хейвен: Издательство Йельского университета. С. 284–5. ISBN 9780300085402.
  7. ^ Томас, Р.; Бертани, Л.Е. (1964). «О контроле репликации умеренного бактериофага, суперинфицирующего иммунных хозяев». Вирусология . 24 (3): 241–53 . doi :10.1016/0042-6822(64)90163-1. PMID  14227027.
  8. ^ Томас, Р. (1966). «Контроль развития умеренных бактериофагов. I. Индукция генов профага после гетероиммунной суперинфекции». Журнал молекулярной биологии . 22 : 79–95 . doi :10.1016/0022-2836(66)90181-1.
  9. ^ Dambly, C; Couturier, M; Thomas, R (1968). «Контроль развития умеренных бактериофагов. II. Контроль синтеза лизоцима». Журнал молекулярной биологии . 32 (1): 67– 81. doi :10.1016/0022-2836(68)90146-0. PMID  4868121.
  10. ^ Сугита, М (1963). «Функциональный анализ химических систем in vivo с использованием эквивалента логической схемы. II. Идея молекулярной автоматизации». Журнал теоретической биологии . 4 (2): 179– 92. doi :10.1016/0022-5193(63)90027-4. PMID  5875160.
  11. ^ Кауффман, С. (1969). «Метаболическая стабильность и эпигенез в случайно сконструированных генетических сетях». Журнал теоретической биологии . 22 (3): 437–67 . doi :10.1016/0022-5193(69)90015-0. PMID  5803332.
  12. ^ Кауфман, С. (1993). Происхождение порядка: самоорганизация и отбор в эволюции . Нью-Йорк: Oxford University Press.
  13. ^ Томас, Р. (1973). «Булевская формализация генетических схем управления». Журнал теоретической биологии . 42 (3): 563– 85. doi :10.1016/0022-5193(73)90247-6. PMID  4588055.
  14. ^ Томас, Р. (1979). Кинетическая логика: Булев подход к анализу сложных регуляторных систем . Конспект лекций по биоматематике. Том 2. doi :10.1007/978-3-642-49321-8. ISBN 978-3-540-09556-9.
  15. ^ ab Thomas, R; D'Ari, R (1990). Биологическая обратная связь . Бока-Ратон: CRC Press.
  16. ^ Abou-Jaoudé, W; Traynard, P; Monteiro, PT; Saez-Rodriguez, J; Helikar, T; Thieffry, D; Chaouiya, C (31 мая 2016 г.). «Логическое моделирование и динамический анализ клеточных сетей». Frontiers in Genetics . 7 : 94. doi : 10.3389/fgene.2016.00094 . PMC 4885885. PMID  27303434 . 
  17. ^ Томас, Р. (1981). «О связи между логической структурой систем и их способностью генерировать множественные устойчивые состояния или устойчивые колебания». О связи между логической структурой систем и их способностью генерировать множественные устойчивые состояния устойчивых колебаний . Springer Series in Synergetics. Vol. 9. pp.  180–93 . doi :10.1007/978-3-642-81703-8_24. ISBN 978-3-642-81705-2.
  18. ^ Дельбрюк, М (1949). Обсуждение. В: Unités biologiques douées de continuité génétique . Лион: Editions du CNRS. п. 33.
  19. ^ Soulé, C (10 марта 2004 г.). «Графические требования к мультистационарности» (PDF) . Complexus . 1 (3): 123– 133. doi :10.1159/000076100. S2CID  7135505.
  20. ^ Remy, E; Mosse, B; Chaouiya, C; Thieffry, D (8 октября 2003 г.). «Описание динамических графов, связанных с элементарными регуляторными контурами». Bioinformatics . 19 (Suppl 2): ​​ii172 – ii178 . doi : 10.1093/bioinformatics/btg1075 . PMID  14534187.
  21. ^ Ричард, А; Комет, Дж. П. (ноябрь 2007 г.). «Необходимые условия для мультистационарности в дискретных динамических системах». Дискретная прикладная математика . 155 (18): 2403– 2413. CiteSeerX 10.1.1.105.4793 . doi :10.1016/j.dam.2007.04.019. 
  22. ^ Реми, Э.; Рюэ, П.; Тиффри, Д. (сентябрь 2008 г.). «Графические требования к мультистабильности и привлекательным циклам в булевой динамической структуре». Advances in Applied Mathematics . 41 (3): 335–350 . doi : 10.1016/j.aam.2007.11.003 .
  23. ^ Томас, Р. (2003). «Аппаратные (ДНК) схемы». Comptes Rendus Biologies . 326 (2): 215–7 . doi :10.1016/s1631-0691(03)00066-0. ПМИД  12754939.
  24. ^ Гарднер, ТС; Кантор, К.Р.; Коллинз, Дж.Дж. (2000). «Конструирование генетического переключателя в Escherichia coli». Nature . 403 (6767): 339– 42. Bibcode :2000Natur.403..339G. doi :10.1038/35002131. ISSN  0028-0836. PMID  10659857. S2CID  345059.
  25. ^ Elowitz, MB; Leibler, S (2000). «Синтетическая колебательная сеть регуляторов транскрипции». Nature . 403 (6767): 335– 338. Bibcode :2000Natur.403..335E. doi :10.1038/35002125. ISSN  0028-0836. PMID  10659856. S2CID  41632754.
  26. ^ Бескей, А.; Серафин, Б.; Серрано, Л. (2001). «Положительная обратная связь в сетях эукариотических генов: дифференциация клеток путем преобразования градуированного в бинарный ответ». Журнал EMBO . 20 (10): 2528–35 . doi :10.1093/emboj/20.10.2528. PMC 125456. PMID  11350942 . 
  27. ^ Томас, Р.; Кауфман, М. (2001). «Мультистационарность, основа клеточной дифференциации и памяти. I. Структурные условия мультистационарности и другого нетривиального поведения». Хаос: междисциплинарный журнал нелинейной науки . 11 (1): 170– 9. Bibcode :2001Chaos..11..170T. doi :10.1063/1.1350439. ISSN  1089-7682. PMID  12779451.
  28. ^ Томас, Р.; Кауфман, М. (2001). «Мультистационарность, основа клеточной дифференциации и памяти. II. Логический анализ регуляторных сетей с точки зрения цепей обратной связи». Хаос . 11 (1): 180–95 . Bibcode : 2001Chaos..11..180T. doi : 10.1063/1.1349893. ISSN  1089-7682. PMID  12779452.
  29. ^ Томас, Р.; Кауфман, М. (2005). «Границы диаграмм: разбиение фазового пространства в соответствии со знаками собственных значений или знаковыми шаблонами цепей». Международный журнал бифуркации и хаоса . 15 ( 10): 3051–74 . Bibcode : 2005IJBC...15.3051T. doi : 10.1142/S0218127405014039. ISSN  0218-1274.
  30. ^ Томас, Р.; Нардоне, П. (2009). «Дальнейшее понимание диаграмм разбиения фазового пространства». Международный журнал бифуркации и хаоса . 19 (3): 785– 804. Bibcode : 2009IJBC...19..785T. doi : 10.1142/S0218127409023305. ISSN  0218-1274.
  31. ^ Томас, Р. (1994). «Роль цепей обратной связи: цепи положительной обратной связи являются необходимым условием для положительных действительных собственных значений матрицы Якоби». Berichte der Bunsengesellschaft für Physikalische Chemie . 98 (9): 1148–51 . doi :10.1002/bbpc.19940980916.
  32. ^ Sprott, JC; Chlouverakis, KE (2007). «Лабиринт хаоса». Международный журнал бифуркации и хаоса . 17 (6): 2097– 108. Bibcode : 2007IJBC...17.2097S. doi : 10.1142/S0218127407018245. ISSN  0218-1274.
  33. ^ Тиффри, Денис; Туссен, Ариана (2019). «Рене Томас (1928–2017)». Биоэссе . 39 (12): 1700171. doi :10.1002/bies.201700171. ISSN  1521-1878.
  34. ^ "Журнал теоретической биологии | Регуляторные контуры: от живых систем к гиперхаосу – Специальный выпуск, посвященный памяти Рене Томаса | ScienceDirect.com". www.sciencedirect.com . Получено 21 мая 2020 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Рене_Томас_(биолог)&oldid=1272344408"