Летальный аллель
Аллели, ответственные за смерть организма

Летальные аллели (также называемые летальными или летальными ) — это аллели , которые вызывают смерть организма, который их несет. Обычно они являются результатом мутаций в генах, которые необходимы для роста или развития. [1] Летальные аллели могут быть рецессивными, доминантными, условными, перинатальными или постнатальными после длительного периода, по-видимому, нормального развития в зависимости от вовлеченного гена или генов.

Летальные аллели могут конкретно относиться к эмбрионально летальным аллелям, при которых плод никогда не доживет до срока. Такие аллели являются причиной неменделевских моделей наследования, таких как наблюдение признаков в соотношении 2:1.

История

Решетка Паннета для гена агути у мышей, демонстрирующая рецессивный летальный аллель. [2]

Летальные аллели были впервые обнаружены Люсьеном Кюэно в 1905 году при изучении наследования окраса шерсти у мышей. Ген агути у мышей в значительной степени отвечает за определение окраса шерсти. Аллель дикого типа производит смесь желтой и черной пигментации в каждом волоске мыши. Эта смесь желтой и черной окраски может быть обозначена как «агути» по цвету. [3] Один из мутантных аллелей гена агути приводит к мышам с гораздо более светлым, желтоватым цветом. Когда этих желтых мышей скрещивали с гомозиготными мышами дикого типа , было получено соотношение 1:1 желтого и темно-серого потомства. Это указывало на то, что желтая мутация является доминантной, и все родительские желтые мыши были гетерозиготами по мутантному аллелю.

Спаривая двух желтых мышей, Кюэно ожидал наблюдать обычное менделевское соотношение 1:2:1 гомозиготных агути к гетерозиготным желтым и гомозиготным желтым. Вместо этого он всегда наблюдал соотношение 1:2 агути к желтым мышам. Он не смог получить ни одной мыши, которая была бы гомозиготной по желтому аллелю агути.

Только в 1910 году WE Castle и CC Little подтвердили работу Куэнота, еще раз продемонстрировав, что четверть потомства умирает во время эмбрионального развития. Это был первый задокументированный пример рецессивного эмбрионального летального аллеля.

Типы летальных аллелей

Летальные аллели могут также относиться к любому аллелю, который может привести к неизлечимому заболеванию.

Рецессивные летальные

Пара идентичных аллелей, которые оба присутствуют в организме, что в конечном итоге приводит к смерти этого организма, называются рецессивными летальными аллелями. Хотя рецессивные летальные аллели могут кодировать доминантные или рецессивные признаки, они фатальны только в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы иногда демонстрируют форму болезненного фенотипа в дополнение к, по-видимому, доминирующему фенотипу, поскольку желтые мыши особенно восприимчивы к диабету и ожирению. [4]

Примером летального аллеля у людей являются мутации BRCA; наследование одного дефектного аллеля BRCA приводит к значительному повышению риска рака молочной железы и рака яичников , в то время как наследование обоих дефектных аллелей практически во всех случаях приводит к эмбриональной смерти. [5] Для живых случаев наследование обеих мутаций приводит к тяжелому прогнозу, при котором выживание почти никогда не продолжается дольше детства. [6] Это связано с тем, что мутации BRCA также приводят к тяжелому подтипу анемии Фанкони (FA-S для BRCA1, FA-D1 для BRCA2), что само по себе является чрезвычайно редким заболеванием.

Другой пример рецессивного летального аллеля встречается у мэнской кошки . У мэнских кошек есть гетерозиготная мутация, приводящая к укорочению или отсутствию хвоста. Скрещивание двух гетерозиготных мэнских кошек приводит к тому, что две трети выживших потомков демонстрируют гетерозиготный фенотип укороченного хвоста, а одна треть выживших потомков имеет нормальную длину хвоста, которая является гомозиготной для нормального аллеля. Гомозиготное потомство по мутантному аллелю не может выжить при рождении и поэтому не наблюдается в этих скрещиваниях. [7]

Летальный аллель может относиться к любому аллелю, кодирующему заболевание, которое приводит к терминальному состоянию только в гомозиготном или биаллельном состоянии. Гетерозиготный и гомозиготный фенотип по-прежнему выражается в большинстве случаев, если присутствуют два разных аллеля, вызывающих заболевание. Ахондроплазия — это заболевание скелетной системы, вызванное рецессивным аллелем, которое все еще может привести к живорождению в гомозиготном состоянии. [8] Один мутантный аллель для ахондроплазии может быть терпимым, но наличие двух приводит к смерти. В случае гомозиготной ахондроплазии смерть почти всегда наступает до рождения или в перинатальном периоде. Не все гетерозиготы по рецессивным летальным аллелям будут демонстрировать мутантный фенотип , как в случае с носителями муковисцидоза . Если у двух носителей муковисцидоза есть дети, у них есть 25-процентный шанс произвести на свет потомство с двумя копиями аллеля, что в конечном итоге приведет к смерти ребенка без интенсивного лечения. [9]

Доминирующие леталы

Аллели, которые должны присутствовать только в одной копии в организме, чтобы быть фатальными, называются доминантными летальными аллелями. Эти аллели обычно не встречаются в популяциях, поскольку они обычно приводят к смерти организма до того, как он успевает передать свой летальный аллель своему потомству. В результате документировано лишь несколько доминантных эмбрионально летальных аллелей, поскольку они никогда не проявятся в популяции.

[8] Примером доминантного летального аллеля у людей является болезнь Хантингтона, редкое нейродегенеративное заболевание, которое в конечном итоге приводит к преждевременной смерти. Однако из-за его позднего начала (т. е. часто после того, как репродукция уже произошла), оно может поддерживаться в популяциях. У человека проявляется болезнь Хантингтона, когда он несет одну копию аллеля Хантингтона с повторным расширением на хромосоме 4. [10]

Условно-летальные

Аллели, которые будут фатальными только в ответ на какой-либо фактор окружающей среды, называются условными летальными. Одним из примеров условного летального является фавизм , наследственное заболевание, сцепленное с полом, которое вызывает у носителя гемолитическую анемию , когда он ест конские бобы . [8]

Инфицирование клетки-хозяина E. coli бактериофагом (фагом) T4, чувствительным к температуре (ts), условно летальным мутантом при высокой ограничительной температуре приводит к отсутствию жизнеспособной продукции фага. Однако рост таких мутантов может происходить и при более низкой температуре. Такие условно летальные ts-мутанты использовались для идентификации и характеристики функции многих генов фага. [11] Таким образом, гены, используемые для восстановления повреждений ДНК, были идентифицированы с использованием ts-мутантов, [12] [13], а также генов, влияющих на генетическую рекомбинацию . [14] [15] Например, выращивание ts-мутанта репарации ДНК при промежуточной температуре позволит получить некоторое потомство фага. Однако, если этот ts-мутант облучается УФ-светом, его выживаемость будет сильнее снижена по сравнению со снижением выживаемости облученного дикого типа фага T4. Кроме того, холодочувствительные условные летальные мутанты, способные расти при высоких температурах, но неспособные расти при низких температурах, также были выделены в фаге T4. [16] Эти холодочувствительные условные летальные мутанты также определили набор фаговых генов. Другой класс условно-летальных мутантов фага T4, называемых янтарными мутантами , способен расти на некоторых штаммах E. coli , но не на других. [11] [17] [18] Эти мутанты также использовались для первоначальной идентификации и характеристики многих генов фага T4 , включая гены, кодируемые белки которых функционируют в репарации ДНК , генетической рекомбинации , репликации ДНК и молекулярном морфогенезе . Кроме того, было обнаружено, что янтарная мутация производит «бессмысленный кодон» внутри гена, который вызывает терминацию полипептидной цепи во время трансляции . Это открытие дало представление о важном аспекте генетического кода .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Глюксон-Вельш, Саломе (1963). «Летальные гены и анализ дифференциации». Science . 142 (3597): 1269– 76. Bibcode :1963Sci...142.1269G. doi :10.1126/science.142.3597.1269. PMID  14074837. S2CID  46113268.
  2. ^ Геномы мышей Информатика
  3. ^ Хартвелл, Лиланд; Худ, Лерой; Голдберг, Майкл; Рейнольдс, Энн; Сильвер, Ли; Карагианнис, Джим; Папаконстантину, Мария (2014). Генетика: от генов к геномам . Канада: McGraw-Hill Ryerson. стр.  39–42 . ISBN 978-0-07-094669-9.
  4. ^ Мусса НМ, Клейкомб КДж (1999). "Синдром ожирения у желтых мышей и механизмы ожирения, вызванного агути". Obes Res . 7 (5): 506-14. doi :10.1002/j.1550-8528.1999.tb00440.x. PMID  10509609.
  5. ^ Sawyer SL, Tian L, Kahkonen M, Schwartzentruber J, Kircher M, Majewski J, Dyment DA, Innes AM, Boycott KM, Moreau LA, Moilanen JS, Greenberg RA (2014). «Диаллельные мутации в BRCA1 вызывают новый подтип анемии Фанкони». Cancer Discov . 5 (2): 135– 42. doi :10.1158 / 2159-8290.CD-14-1156. PMC 4320660. PMID  25472942. 
  6. ^ Максвелл, КН, Патель, В, Нид, КТ и др. (2013). «Анемия Фанкони, вызванная биаллельной инактивацией BRCA2, может проявляться атипичным фенотипом рака во взрослом возрасте». Клиническая генетика . 103 (1): 119– 124. doi :10.1111/cge.14231. PMC 9742260. PMID 36089892.  S2CID 252198281  .  
  7. ^ Робинсон, Р. (1993). «Экспрессивность гена Manx у кошек». J Hered . 84 (3): 170– 2. doi :10.1093/oxfordjournals.jhered.a111311. PMID  8228170.
  8. ^ abc Лобо, И (2008). «Менделевские соотношения и летальные гены». Nature Education . 1 (1): 138.
  9. ^ Ратьен, Феликс; Дёринг, Герд (февраль 2003 г.). «Кистозный фиброз». Lancet . 361 (9358): 681– 689. doi :10.1016/S0140-6736(03)12567-6. PMID  12606185. S2CID  24879334.
  10. ^ Roos, Raymund AC (2010). «Болезнь Хантингтона: клинический обзор». Orphanet Journal of Rare Diseases . 5 (1): 40. doi : 10.1186/1750-1172-5-40 . PMC 3022767. PMID  21171977 . 
  11. ^ ab Edgar RS, Epstein RH (февраль 1965). «Генетика бактериального вируса». Sci Am . 212 : 70–8 . doi :10.1038/scientificamerican0265-70. PMID  14272117.
  12. ^ Baldy MW (февраль 1970). «УФ-чувствительность некоторых чувствительных к температуре мутантов фага T4 с ранними функциями». Вирусология . 40 (2): 272– 87. doi :10.1016/0042-6822(70)90403-4. PMID  4909413.
  13. ^ Baldy MW, Strom B, Bernstein H (март 1971). «Репарация алкилированной дезоксирибонуклеиновой кислоты бактериофага T4 с помощью механизма, включающего полинуклеотидлигазу». J Virol . 7 (3): 407– 8. doi :10.1128/JVI.7.3.407-408.1971. PMC 356131. ​​PMID  4927528 . 
  14. ^ Бернстайн Х (август 1967). «Влияние мутационных дефектов в ДНК-полимеразе и дезоксицитидилатгидроксиметилазе фага T4D на рекомбинацию». Генетика . 56 (4): 755– 69. doi :10.1093/genetics/56.4.755. PMC 1211652 . PMID  6061665. 
  15. ^ Бернстайн Х (1968). «Репарация и рекомбинация в фаге T4. I. Гены, влияющие на рекомбинацию». Cold Spring Harb Symp Quant Biol . 33 : 325–31 . doi :10.1101/sqb.1968.033.01.037. PMID  4891972.
  16. ^ Скотти PD (1968). "Новый класс температурно-обусловленных летальных мутантов бактериофага T4D". Mutat Res . 6 (1): 1– 14. doi :10.1016/0027-5107(68)90098-5. PMID  4885498.
  17. ^ Epstein RH, Bolle A, Steinberg CM, Stahl FW (март 2012 г.). «Мутанты Amber бактериофага T4D: их изоляция и генетическая характеристика». Genetics . 190 (3): 831– 40. doi :10.1534/genetics.112.138438. PMC 3296251 . PMID  22518878. 
  18. ^ Epstein RH, Bolle A, Steinberg CM (март 2012 г.). «Мутанты Amber бактериофага T4D: их изоляция и генетическая характеристика». Genetics . 190 (3): 833– 40. doi :10.1534/genetics.112.138438. PMC 3296251 . PMID  22419076. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Смертельные_аллели&oldid=1261234696#Рецессивные_летальные"