Канал состоит из гомотетрамеров RYR2 и связывающих белков FK506, находящихся в стехиометрическом соотношении 1:4. Функция кальциевого канала зависит от конкретного типа изомера FK506, взаимодействующего с белком RYR2, из-за различий в связывании и других факторов. [8]
Функция
Белок RYR2 функционирует как основной компонент кальциевого канала, расположенного в саркоплазматическом ретикулуме , который поставляет ионы в сердечную мышцу во время систолы . Для обеспечения сокращения сердечной мышцы приток кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа в плазматической мембране позволяет ионам кальция связываться с RYR2, расположенным на саркоплазматическом ретикулуме . Это связывание вызывает высвобождение кальция через RYR2 из саркоплазматического ретикулума в цитозоль, где он связывается с доменом C тропонина , что сдвигает тропомиозин и позволяет миозиновой АТФазе связываться с актином , обеспечивая сокращение сердечной мышцы. [9] Каналы RYR2 связаны со многими клеточными функциями, включая митохондриальный метаболизм, экспрессию генов и выживание клеток, в дополнение к их роли в сокращении кардиомиоцитов. [10]
Клиническое значение
Вредные мутации семейства рианодиновых рецепторов, и особенно рецептора RYR2, приводят к целой совокупности патологий, приводящих как к острой, так и к хронической сердечной недостаточности, известных под общим названием «рианопатии». [11]
Недавно была установлена связь между внезапной сердечной смертью нескольких молодых людей в общине амишей (четверо из которых были из одной семьи) и гомозиготной дупликацией мутантного гена RyR2. [13] Нормальный (дикий тип) RyR2 функционирует в основном в миокарде (сердечной мышце).
У мышей с генетически сниженным уровнем RYR2 наблюдается более низкая базальная частота сердечных сокращений и фатальные аритмии. [14]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198626 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021313 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Otsu K, Willard HF, Khanna VK, Zorzato F, Green NM, MacLennan DH (август 1990 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей канал высвобождения Ca2+ (рецептор рианодина) саркоплазматического ретикулума сердечной мышцы кролика». Журнал биологической химии . 265 (23): 13472–13483. doi : 10.1016/S0021-9258(18)77371-7 . PMID 2380170.
^ Otsu K, Fujii J, Periasamy M, Difilippantonio M, Uppender M, Ward DC и др. (август 1993 г.). «Хромосомное картирование пяти генов белков саркоплазматического ретикулума сердечной и скелетной мышц человека». Genomics . 17 (2): 507–509. doi : 10.1006/geno.1993.1357 . PMID 8406504.
^ Tiso N, Stephan DA, Nava A, Bagattin A, Devaney JM, Stanchi F и др. (февраль 2001 г.). «Идентификация мутаций в гене рецептора сердечного рианодина в семьях, страдающих аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатией типа 2 (ARVD2)». Human Molecular Genetics . 10 (3): 189–194. doi : 10.1093/hmg/10.3.189 . hdl : 11577/2459215 . PMID 11159936.
^ Guo T, Cornea RL, Huke S, Camors E, Yang Y, Picht E и др. (июнь 2010 г.). «Кинетика связывания FKBP12.6 с рианодиновыми рецепторами в пермеабилизованных сердечных миоцитах и влияние на Ca sparks». Circulation Research . 106 (11): 1743–1752. doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.219816. PMC 2895429. PMID 20431056 .
^ "Q92736 - RYR2_HUMAN".
^ Bround MJ, Wambolt R, Luciani DS, Kulpa JE, Rodrigues B, Brownsey RW и др. (июнь 2013 г.). «Производство АТФ кардиомиоцитов, метаболическая гибкость и выживание требуют потока кальция через рецепторы рианодина сердца in vivo». Журнал биологической химии . 288 (26): 18975–18986. doi : 10.1074/jbc.M112.427062 . PMC 3696672. PMID 23678000 .
^ Belevych AE, Radwański PB, Carnes CA, Györke S (май 2013 г.). «'Ryanopathy': причины и проявления дисфункции RyR2 при сердечной недостаточности». Cardiovascular Research . 98 (2): 240–247. doi :10.1093/cvr/cvt024. PMC 3633158 . PMID 23408344.
^ Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, Giudicessi JR, Pitel BA, Thorland EC и др. (март 2020 г.). «Идентификация новой гомозиготной мультиэкзонной дупликации в RYR2 среди детей с необъяснимыми внезапными смертями, связанными с физической нагрузкой, в общине амишей». JAMA Cardiology . 5 (3): 13–18. doi :10.1001/jamacardio.2019.5400. PMC 6990654 . PMID 31913406.
^ Bround MJ, Asghari P, Wambolt RB, Bohunek L, Smits C, Philit M и др. (декабрь 2012 г.). «Сердечные рианодиновые рецепторы контролируют частоту сердечных сокращений и ритмичность у взрослых мышей». Cardiovascular Research . 96 (3): 372–380. doi :10.1093/cvr/cvs260. PMC 3500041 . PMID 22869620.
^ abcd Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, Jayaraman T, Burkhoff D, Rosemblit N и др. (май 2000 г.). «Фосфорилирование PKA диссоциирует FKBP12.6 от канала высвобождения кальция (рецептор рианодина): дефектная регуляция при сердечной недостаточности». Cell . 101 (4): 365–376. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80847-8 . PMID 10830164. S2CID 6496567.
^ Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, Gaburjakova M, Gaburjakova J, Yang YM и др. (май 2001 г.). «Зависимая от фосфорилирования регуляция рианодиновых рецепторов: новая роль лейциновых/изолейциновых молний». Журнал клеточной биологии . 153 (4): 699–708. doi :10.1083/jcb.153.4.699. PMC 2192391. PMID 11352932 .
^ ab Huke S, Bers DM (ноябрь 2008 г.). «Фосфорилирование рианодинового рецептора по серину 2030, 2808 и 2814 в кардиомиоцитах крысы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 376 (1): 80–85. doi : 10.1016/j.bbrc.2008.08.084. PMC 2581610. PMID 18755143.
^ Witcher DR, Kovacs RJ, Schulman H, Cefali DC, Jones LR (июнь 1991 г.). «Уникальный участок фосфорилирования на сердечном рианодиновом рецепторе регулирует активность кальциевых каналов». Журнал биологической химии . 266 (17): 11144–11152. doi : 10.1016/S0021-9258(18)99140-4 . PMID 1645727.
^ Wehrens XH, Lehnart SE, Reiken SR, Marks AR (апрель 2004 г.). «Ca2+/кальмодулин-зависимое фосфорилирование протеинкиназы II регулирует сердечный рианодиновый рецептор». Circulation Research . 94 (6): e61–e70. doi :10.1161/01.RES.0000125626.33738.E2. PMID 15016728.
^ Meyers MB, Pickel VM, Sheu SS, Sharma VK, Scotto KW, Fishman GI (ноябрь 1995 г.). «Связь сорцина с сердечным рианодиновым рецептором». Журнал биологической химии . 270 (44): 26411–26418. doi : 10.1074/jbc.270.44.26411 . PMID 7592856.
Дальнейшее чтение
Ogawa Y, Kurebayashi N, Murayama T (1999). "Изоформы рианодиновых рецепторов в сопряжении возбуждения и сокращения". Advances in Biophysics . 36 : 27–64. doi :10.1016/S0065-227X(99)80004-5. PMID 10463072.
Marks AR, Priori S, Memmi M, Kontula K, Laitinen PJ (январь 2002 г.). «Участие сердечного рианодинового рецептора/канала высвобождения кальция в катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии». Journal of Cellular Physiology . 190 (1): 1–6. doi : 10.1002/jcp.10031 . PMID 11807805.
Marks AR (апрель 2002 г.). «Рецепторы рианодина, FKBP12 и сердечная недостаточность». Frontiers in Bioscience . 7 (1–3): d970–d977. doi : 10.2741/marks . PMID 11897558.
Danieli GA, Rampazzo A (май 2002). «Генетика аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии». Current Opinion in Cardiology . 17 (3): 218–221. doi :10.1097/00001573-200205000-00002. PMID 12015469.
Ma J, Hayek SM, Bhat MB (2005). «Мембранная топология и мембранное удержание кальциевого канала высвобождения рианодинового рецептора». Cell Biochemistry and Biophysics . 40 (2): 207–224. doi :10.1385/CBB:40:2:207. PMID 15054223. S2CID 25375622.
Meyers MB, Pickel VM, Sheu SS, Sharma VK, Scotto KW, Fishman GI (ноябрь 1995 г.). «Связь сорцина с рецептором рианодина в сердце». Журнал биологической химии . 270 (44): 26411–26418. doi : 10.1074/jbc.270.44.26411 . PMID 7592856.
Рампаццо А., Нава А., Эрн П., Эберхард М., Виан Э., Сломп П. и др. (ноябрь 1995 г.). «Новый локус аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии (ARVD2) отображается на хромосоме 1q42-q43». Молекулярная генетика человека . 4 (11): 2151–2154. doi : 10.1093/hmg/4.11.2151. hdl : 11577/2463114 . PMID 8589694.
Tunwell RE, Wickenden C, Bertrand BM, Shevchenko VI, Walsh MB, Allen PD и др. (сентябрь 1996 г.). «Канал высвобождения кальция рианодиновым рецептором сердечной мышцы человека: идентификация, первичная структура и топологический анализ». The Biochemical Journal . 318 ( Pt 2) (Pt 2): 477–487. doi :10.1042/bj3180477. PMC 1217646 . PMID 8809036.
Awad SS, Lamb HK, Morgan JM, Dunlop W, Gillespie JI (март 1997 г.). «Дифференциальная экспрессия мРНК рианодинового рецептора RyR2 в миометрии небеременных и беременных людей». The Biochemical Journal . 322 ( Pt 3) (Pt 3): 777–783. doi :10.1042/bj3220777. PMC 1218255 . PMID 9148749.
Martin C, Chapman KE, Seckl JR, Ashley RH (июль 1998 г.). «Частичное клонирование и дифференциальная экспрессия генов рианодинового рецептора/канала высвобождения кальция в тканях человека, включая гиппокамп и мозжечок». Neuroscience . 85 (1): 205–216. doi :10.1016/S0306-4522(97)00612-X. PMID 9607712. S2CID 25634042.
Chambers P, Neal DE, Gillespie JI (январь 1999). «Рецепторы рианодина в гладких мышцах мочевого пузыря человека». Experimental Physiology . 84 (1): 41–46. doi : 10.1111/j.1469-445x.1999.tb00070.x . PMID 10081705.
Mori F, Fukaya M, Abe H, Wakabayashi K, Watanabe M (май 2000 г.). «Изменения в развитии экспрессии трех мРНК рианодиновых рецепторов в мозге мыши». Neuroscience Letters . 285 (1): 57–60. doi :10.1016/S0304-3940(00)01046-6. PMID 10788707. S2CID 32514035.
Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, Jayaraman T, Burkhoff D, Rosemblit N и др. (май 2000 г.). «Фосфорилирование PKA диссоциирует FKBP12.6 от канала высвобождения кальция (рецептор рианодина): дефектная регуляция при сердечной недостаточности». Cell . 101 (4): 365–376. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80847-8 . PMID 10830164. S2CID 6496567.
Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, Swan H, Devaney JM, Brahmbhatt B и др. (январь 2001 г.). «Мутации гена сердечного рианодинового рецептора (RyR2) при семейной полиморфной желудочковой тахикардии». Circulation . 103 (4): 485–490. doi : 10.1161/01.cir.103.4.485 . hdl : 11577/153951 . PMID 11157710.
Priori SG, Napolitano C, Tiso N, Memmi M, Vignati G, Bloise R и др. (январь 2001 г.). «Мутации в гене сердечного рианодинового рецептора (hRyR2) лежат в основе катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии». Circulation . 103 (2): 196–200. doi : 10.1161/01.cir.103.2.196 . PMID 11208676.
Jeyakumar LH, Ballester L, Cheng DS, McIntyre JO, Chang P, Olivey HE и др. (март 2001 г.). «Характеристики связывания FKBP сердечных микросом у различных позвоночных». Biochemical and Biophysical Research Communications . 281 (4): 979–986. doi :10.1006/bbrc.2001.4444. PMID 11237759.
Внешние ссылки
GeneReviews/NCBI/NIH/UW запись о катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии
GeneReviews/NCBI/NIH/UW запись об аритмогенной дисплазии правого желудочка/кардиомиопатии, аутосомно-доминантный
Записи OMIM по аритмогенной дисплазии правого желудочка/кардиомиопатии, аутосомно-доминантная