РТИ-5152-12
Синтетический опиоидный модулятор
Фармацевтическая смесь
РТИ-5152-12
Клинические данные
Другие именаWW-12 (патент) [1]
Класс наркотиковАгонист ACKR3 (CXCR7) ; Опиоидный модулятор
Идентификаторы
  • [(3 E ,4 R )-3-этилиден-1-пентилпиперидин-4-ил]-(1 H -индол-2-ил)метанон
Номер CAS
  • 2794983-92-7 проверятьИ
CID PubChem
  • 155927823
Химические и физические данные
ФормулаС21Н28Н2О​​​​​​
Молярная масса324,468  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CCCCCN1CC[C@H](/C(=C\C)/C1)C(=O)C2=CC3=CC=CC=C3N2
  • ИнЧИ=1S/C21H28N2O/c1-3-5-8-12-23-13-11-18(16(4-2)15-23)21(24)20-14-17-9-6-7- 10-19(17)22-20/х4,6-7,9-10,14,18,22Н,3,5,8,11-13,15Н2,1-2Н3/b16-4-/t18-/ м1/с1
  • Ключ:MUZOMTWDNLINCG-QBSXKKPKSA-N

RTI-5152-12 , или WW-12 (в патенте ), представляет собой синтетический низкомолекулярный агонист атипичного хемокинового рецептора ACKR3 (CXCR7), который был получен из природного алкалоида конолидина . [2] [3] [4] [1] RTI-5152-12 обладает в 15 раз большей эффективностью в отношении ACKR3 по сравнению с конолидином. [2] [3] [1]

ACKR3 — это новый опиоидный рецептор , который функционирует как ловушка или поглотитель широкого спектра действия для эндогенных опиоидных пептидов, включая энкефалины , динорфины и ноцицептин . [2] [5] Рецептор действует как отрицательный модулятор опиоидной системы , уменьшая доступность опиоидных пептидов для их классических рецепторов, таких как μ-опиоидный рецептор . [2] [5] Лиганды ACKR3, конкурентно вытесняя эндогенные опиоидные пептиды из ACKR3, могут усиливать действие этих эндогенных опиоидов и вызывать такие эффекты, как анальгезия и анксиолизис у животных. [2] [3]

RTI-5152-12 разрабатывается как потенциальный фармацевтический препарат и по состоянию на декабрь 2021 года находится на доклинической стадии разработки для лечения боли . [6] [7] [4] Химическая структура не была раскрыта до публикации патента в июне 2022 года . [8] [3]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc WO 2022136486A1, Энди Шевинье, Мартина Шпаковска, Ойас Намджоши, Брюс Эдвард Блоу, Энн Мари Декер, Макс Марк Роджер Мейрат, «Аналоги конолидина как селективные модуляторы ACKR3 для лечения рака и сердечно-сосудистых заболеваний», опубликовано 30 июня 2022 г. 
  2. ^ abcde Palmer CB, Meyrath M, Canals M, Kostenis E, Chevigné A, Szpakowska M (май 2022 г.). «Атипичные опиоидные рецепторы: нетрадиционная биология и терапевтические возможности». Pharmacol Ther . 233 : 108014. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.108014. PMID  34624426. Интересно, что недавно было показано, что ACKR3 является основной мишенью GPCR конолидина (Szpakowska et al., 2021), природного анальгетического алкалоида, обнаруженного в коре тропического цветущего кустарника Tabernaemontana divaricatа, который используется в традиционной китайской медицине для лечения лихорадки и боли (Tarselli et al., 2011). [...] Систематические химические модификации конолидина привели к получению аналогового соединения RTI-5152-12 с 15-кратно улучшенной эффективностью в отношении ACKR3. Примечательно, что конолидин и RTI-5152-12 действуют аналогично LIH383, и было предложено, что анальгетическая активность конолидина основана на ингибировании функций очистки ACKR3, что увеличивает доступность вызывающих анальгезию эндогенных опиоидных пептидов для классических ОР.
  3. ^ abcd Szpakowska M, Decker AM, Meyrath M, Palmer CB, Blough BE, Namjoshi OA, Chevigné A (июнь 2021 г.). «Природный анальгетик конолидин нацелен на недавно идентифицированный опиоидный поглотитель ACKR3/CXCR7». Signal Transduct Target Ther . 6 (1): 209. doi :10.1038/s41392-021-00548-w. PMC 8169647. PMID  34075018 . 
  4. ^ ab "Natural Painkiller: New Research Advances the Treatment of Chronic Pain". SciTechDaily . 6 июня 2021 г. . Получено 9 августа 2024 г. Исследователи также разработали синтетический аналог конолидина, RTI-5152-12, который проявляет еще большую активность на рецепторе. [...] Параллельно с характеристикой взаимодействия между конолидином и ACKR3, две команды пошли еще дальше. Ученые разработали модифицированный вариант конолидина, который они назвали "RTI-5152-12", который связывается исключительно с ACKR3 с еще более высоким сродством. Как и LIH383, запатентованное соединение, ранее разработанное доктором Энди Шевинье и его командой, RTI-5152-12, как постулируется, увеличивает уровни опиоидных пептидов, которые связываются с классическими опиоидными рецепторами в мозге, что приводит к повышенной обезболивающей активности. Исследовательские группы LIH-RTI заключили соглашение о сотрудничестве и подали совместную патентную заявку в декабре 2020 года.
  5. ^ ab Sowa JE, Tokarski K (декабрь 2021 г.). «Клеточные, синаптические и сетевые эффекты хемокинов в центральной нервной системе и их влияние на поведение». Pharmacol Rep . 73 (6): 1595–1625 . doi :10.1007/s43440-021-00323-2. PMC 8599319. PMID 34498203. Недавнее элегантное исследование предоставило обширные доказательства того, что  ACKR3 является хемокиновым рецептором со способностью связывать опиоидные пептиды; однако связывание опиоидов не запускало нисходящую сигнализацию через этот рецептор [21]. Таким образом, предполагается, что ACKR3 выполняет функции поглотителя для многих опиоидов, особенно энкефалинов и динорфинов, снижая их доступность для их классических опиоидных рецепторов [21]. Соответственно, лечение агонистом ACKR3 LIH383, даже в высокой концентрации, не вызвало никакого электрофизиологического эффекта в нейронах PAG, что подтверждает очищающую функцию ACKR3 в этой области мозга. 
  6. ^ Straus, Mike (9 декабря 2021 г.). "2022 Pipeline Report: Capitalizing on Opportunity". Pharmaceutical Executive-12-01-2021. MJH Life Sciences . Получено 9 августа 2024 г. Некоторые из других новых кандидатов на лечение боли, находящихся в разработке, включают AT-121, ML-351, RTI-5152-12 и генную терапию Nav1.7. Все эти потенциальные методы лечения находятся на стадии доклинических исследований.
  7. ^ Jeong, Minseo (9 июня 2021 г.). «Хроническая боль: Растительное соединение может быть новым методом лечения». MedicalNewsToday . Получено 9 августа 2024 г. Ученые также расширили свои выводы, химически модифицировав конолидин, чтобы создать новое соединение RTI-5152-12, которое специфически связывается с рецептором ACKR3. По сравнению с природным конолидином, это синтетическое соединение показало повышенное связывание с рецептором ACKR3, что делает его более эффективным потенциальным вариантом лечения. Согласно пресс-релизу LIH, две исследовательские группы подали совместную патентную заявку на RTI-5152-12 в декабре 2020 года. Авторы исследования заявляют: «В целом, открытие потенциального способа действия конолидина и его активности на ACKR3 является значительным шагом вперед на пути к более исчерпывающему пониманию его роли в регуляции боли, несущим большой потенциал для разработки новых лекарств против хронической боли».
  8. ^ Рименс, Рик (28 сентября 2023 г.). Открытие малых молекулярных модуляторов рецептора ACKR3 (PDF) (диссертация). Амстердамский свободный университет. стр. 91. doi :10.5463/thesis.270. В 2021 г. Шпаковска и др. раскрыли конолидин и химически оптимизированный RTI-5152-12 в качестве опиоидных поглотителей для ACKR3.45 Авторы заявили, что была подана патентная заявка; однако патент пока не является общедоступным (патентные базы данных доступны 23.05.2022).
  • The Good Drug Guide - Конолидин / RTI-5152-12 - Дэвид Пирс
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RTI-5152-12&oldid=1270861473"