RhoC (семейство генов-гомологов Ras, член C) — небольшой (~21 кДа) сигнальный G-белок (точнее, ГТФаза ), являющийся членом подсемейства Rac семейства Rho ГТФаз . [5] Он кодируется геном RHOC . [6]
Механизм и функция
Он пренилирован на своем С-конце и локализуется в цитоплазме и плазматической мембране. Считается, что он важен для передвижения клеток. Он циклически переключается между неактивным GDP-связанным и активным GTP-связанным состояниями и функционирует как молекулярные переключатели в каскадах передачи сигнала. Белки Rho способствуют реорганизации актинового цитоскелета и регулируют форму и подвижность клеток. RhoC может активировать формины, такие как mDia1 и FMNL2, для ремоделирования цитоскелета. [7] [8] [9]
Повышенная экспрессия RhoC связана с пролиферацией клеток и приводит к тому, что опухоли становятся злокачественными. [10] Она вызывает деградацию и реконструкцию внеклеточного матрикса (ECM), что помогает клеткам покидать ткань, в которой они в данный момент находятся. Она усиливает подвижность клеток, давая им возможность стать инвазивными. [11] Было обнаружено, что она напрямую связана с поздней стадией опухоли и метастазами, причем увеличение стадии связано с увеличением экспрессии RhoC. [12] У мышей с дефицитом RhoC все еще могут развиваться опухоли, но они не метастазируют, что свидетельствует о том, что RhoC необходим для метастазирования. [13]
Также было обнаружено, что она усиливает создание ангиогенных факторов, таких как VEGF, который необходим для того, чтобы опухоль стала злокачественной. [12] [14]
В исследовании Vega [15] RhoC был отключен, что привело к широкому распространению клеток во всех направлениях. Когда RhoC был отключен, способность клеток двигаться в определенном направлении и мигрировать была нарушена. Это также снизило скорость движения клетки, поскольку было трудно, а иногда и невозможно поляризовать клетку.
Ассоциированные сигнальные пути
Экспрессия RhoC связана с несколькими сигнальными путями и эффекторами. Вот список тех, что были обнаружены на данный момент:
IQGAP1 (IQ-domain GTP-ase Activating Protein): эффектор RhoC для усиления экспрессии циклина E и циклина D1. Это привело к тому, что клетки стали быстрее входить в фазу S [16]
РОК-1 [12] [17]
MMP9: необходим для регуляции ECM [12]
FMNL3: нисходящая цель формина, которая используется для регулирования активности Rac1 [15]
Путь MAPK: повышение регуляции VEGF, основных факторов роста фибробластов и экспрессии интерлейкинов 6 и 8 [14] [18]
Выемка1 [14]
Путь PI3K/AKt: пролиферация и инвазивность [14] [19]
Pyk2: метастазирование [14] [20]
Типы рака RhoC изучались в
Было обнаружено, что RhoC сверхэкспрессируется в:
Рак легких [11]
Рак желудка [16]
Рак яичников [12]
Рак молочной железы [18] [21]
Гепатоцеллюлярный рак [22]
Рак поджелудочной железы [12]
Колоректальный рак [23]
Рак мочеполовой системы [12]
Меланома [12]
Рак простаты [20]
Рак шейки матки [14]
Потенциальные методы лечения
Малая интерферирующая РНК RhoC (siRNA) использовалась в исследованиях для успешного подавления пролиферации некоторых инвазивных видов рака [16] [23]
RhoC можно использовать в качестве биомаркера для оценки метастатического потенциала опухолей [21] [24]
В одном исследовании для успешного подавления RhoC использовалась «рекомбинантная аденовирусная опосредованная RhoC shRNA в тандемно связанной экспрессии» [23]
Было обнаружено, что экспрессия RhoC не важна для эмбриогенеза, но важна только для метастазирования, что делает ее хорошей мишенью для лечения. [14]
Таргетная терапия RhoC (RV001 от RhoVac) в настоящее время тестируется при раке простаты в текущей клинической программе фазы 2b в США и Европе. Результаты ожидаются в середине 2022 года (ссылка: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04114825)
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000155366 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000002233 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Ридли А. (2006). «Rho ГТФазы и динамика актина в мембранных выступах и транспортировке везикул». Trends Cell Biol . 16 (10): 522– 9. doi :10.1016/j.tcb.2006.08.006. PMID 16949823.
^ «Ген Энтрез: семейство генов-гомологов ras RHOC, член C» .
^ Kitzing TM, Wang Y, Pertz O, Copeland JW, Grosse R (апрель 2010 г.). «Формин-подобный 2 управляет амебоидной инвазивной клеточной подвижностью ниже по течению от RhoC». Oncogene . 29 (16): 2441– 8. doi :10.1038/onc.2009.515. PMID 20101212. S2CID 25556221.
^ Джаффе АБ, Холл А (2005). «Rho ГТФазы: биохимия и биология». Ежегодный обзор клеточной и эволюционной биологии . 21 : 247–69 . doi :10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721. PMID 16212495.
^ Vega FM, Ridley AJ (2008). «Rho GTPases in Cancer Cell Biology». FEBS Letters . 582 (14): 2093– 2101. Bibcode : 2008FEBSL.582.2093V. doi : 10.1016/j.febslet.2008.04.039 . PMID 18460342.
^ Horiuchi A, Imai T, Wang C, Ohira S, Feng Y, Nikaido T, Konishi I (июнь 2003 г.). «Повышение регуляции малых ГТФаз, RhoA и RhoC, связано с прогрессированием опухоли при карциноме яичников». Laboratory Investigation . 83 (6): 861– 870. doi : 10.1097/01.LAB.0000073128.16098.31 . PMID 12808121. S2CID 22119772.
^ ab Ikoma T, Takahashi T, Nagano S, Li YM, Ohno Y, Ando K, Fujiwara T, Fujiwara H, Kosai K (февраль 2004 г.). "Определенная роль RhoC в метастазах ортотопического рака легких у мышей". Clinical Cancer Research . 10 (3): 1192– 1200. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0275 . PMID 14871999.
^ abcdefgh Zhao Y, Zhi-hong Z, Hui-mian X (2010). «Уровень экспрессии RhoC коррелирует с клинико-патологическими характеристиками рака яичников и уровнями экспрессии ROCK-I, VEGF и MMP9». Гинекологическая онкология . 116 (3): 563–71 . doi :10.1016/j.ygyno.2009.11.015. PMID 20022093.
^ Hakem A, Sanchez-Sweatman O, You-Ten A, Duncan G, Wakeham A, Khokha R, Mak TW (сентябрь 2005 г.). «RhoC необязателен для эмбриогенеза и возникновения опухоли, но необходим для метастазирования». Genes Dev . 19 (17): 1974– 9. doi :10.1101/gad.1310805. PMC 1199568. PMID 16107613 .
^ abcdefg Шривастава С., Рамдасс Б., Нагараджан С., Рехман М., Мукерджи Г., Кришна С. (2010). «Notch1 регулирует функциональный вклад RhoC в прогрессирование карциномы шейки матки». Британский журнал рака . 102 (1): 196–205 . doi : 10.1038/sj.bjc.6605451 . ПМЦ 2813755 . ПМИД 19953094.
^ ab Vega FM, Fruhwirth G, Ng T, Ridley AJ (2011). «RhoA и RhoC играют разные роли в миграции и инвазии, действуя через разные цели». Журнал клеточной биологии . 193 (4): 655–65 . doi : 10.1083/jcb.201011038 . PMC 3166870. PMID 21576392.
^ abc Wu Y, Tao Y, Chen Y, Xu W (2012). «RhoC регулирует пролиферацию клеток рака желудка посредством взаимодействия с IQGAP1». PLOS ONE . 7 (11): e48917. Bibcode :2012PLoSO...748917W. doi : 10.1371/journal.pone.0048917 . PMC 3492142 . PMID 23145020.
^ Genda T, Sakamoto M, Ichida T, Asakura H, Kojiro M, Narumiya S, Hirohashi S (1999). «Подвижность клеток, опосредованная Rho и Rho-ассоциированной протеинкиназой, играет решающую роль во внутрипеченочных метастазах гепатоцеллюлярной карциномы человека». Гепатология . 30 (4): 1027–36 . doi :10.1002/hep.510300420. PMID 10498656. S2CID 35864555.
^ ab Van Golen KL, Bao LW, Pan Q, Miller FR, Wu ZF, Merajver SD (2002). «Путь митоген-активируемой протеинкиназы участвует в индуцированной RhoC GTPase подвижности, инвазии и ангиогенезе при воспалительном раке молочной железы». Clinical & Experimental Metastasis . 19 (4): 301– 11. doi : 10.1023/A: 1015518114931. hdl : 2027.42/42584 . PMID 12090470. S2CID 211284.
^ Sun HW, Tong SL, He J, Wang Q, Zou L, Ma SJ, Tan HY, Luo JF, Wu HX (2007). «RhoA и RhoC -siRNA подавляют пролиферацию и инвазивность человеческой карциномы желудка по пути Rho/PI3K/Akt». World Journal of Gastroenterology . 13 (25): 3517– 22. doi : 10.3748/wjg.v13.i25.3517 (неактивен 3 декабря 2024 г.). PMC 4146790. PMID 17659701 .{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на декабрь 2024 г. ( ссылка )
^ ab Iiizumi M, Bandyopadhyay S, Pai SK, Watabe M, Hirota S, Hosobe S, Tsukada T и др. (2008). «RhoC способствует метастазированию посредством активации пути Pyk2 при раке простаты». Cancer Research . 68 (18): 7613– 20. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6700 . PMC 2741300. PMID 18794150 .
^ ab Kleer CG, Griffith KA, Sabel MS, Gallagher G, van Golen KL, Wu ZF, Merajver SD (2005). «RhoC-GTPase — новый тканевой биомаркер, связанный с биологически агрессивными карциномами молочной железы». Breast Cancer Research and Treatment . 93 (2): 101– 10. doi : 10.1007/s10549-005-4170-6. hdl : 2027.42/44231 . PMID 16187229. S2CID 9215922.
^ Wang W, Wu F, Fang F, Tao Y, Yang L (2008). «RhoC необходим для ангиогенеза, вызванного клетками гепатоцеллюлярной карциномы посредством регуляции организации эндотелиальных клеток». Cancer Science . 99 (10): 2012– 18. doi :10.1111/j.1349-7006.2008.00902.x. PMC 11160101 . PMID 19016761. S2CID 23715139.
^ abc Wang H, Zhao G, Liu X, Sui A, Yang K, Yao R, Wang Z, Shi Q (2010). «Подавление экспрессии RhoA и RhoC с помощью РНК-интерференции подавляет рост колоректальной карциномы человека in vivo». Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 29 (1): 123. doi : 10.1186/1756-9966-29-123 . PMC 2945978. PMID 20828398 .
^ Köbel M, Kalloger SE, Boyd N, McKinney S, Mehl E, Palmer C, Leung S и др. (2008). «Подтипы карциномы яичников — это разные заболевания: выводы для исследований биомаркеров». PLOS Medicine . 5 (12): e232. doi : 10.1371/journal.pmed.0050232 . PMC 2592352. PMID 19053170 .
Дальнейшее чтение
Адамсон П., Патерсон Х.Ф. , Холл А. (1992). «Внутриклеточная локализация белков P21rho». J. Cell Biol . 119 (3): 617–27 . doi :10.1083/jcb.119.3.617. PMC 2289677. PMID 1383236.
Arthur WT, Ellerbroek SM, Der CJ и др. (2003). "XPLN, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для RhoA и RhoB, но не RhoC". J. Biol. Chem . 277 (45): 42964– 72. doi : 10.1074/jbc.M207401200 . PMID 12221096.
Chardin P, Madaule P, Tavitian A (1988). "Кодирующая последовательность человеческих rho cDNAs clone 6 и clone 9". Nucleic Acids Res . 16 (6): 2717. doi :10.1093/nar/16.6.2717. PMC 336400. PMID 3283705 .
Clark EA, Golub TR, Lander ES, Hynes RO (2000). «Геномный анализ метастазов выявляет важную роль RhoC». Nature . 406 (6795): 532– 5. doi :10.1038/35020106. PMID 10952316. S2CID 4301092.
Diviani D, Soderling J, Scott JD (2001). "AKAP-Lbc закрепляет протеинкиназу A и стимулирует образование селективных Rho-опосредованных Galpha 12 стрессовых волокон". J. Biol. Chem . 276 (47): 44247– 57. doi : 10.1074/jbc.M106629200 . PMID 11546812.
Kleer CG, van Golen KL, Zhang Y и др. (2002). «Характеристика экспрессии RhoC при доброкачественных и злокачественных заболеваниях молочной железы: потенциальный новый маркер для небольших карцином молочной железы с метастатической способностью». Am. J. Pathol . 160 (2): 579– 84. doi :10.1016/S0002-9440(10)64877-8. PMC 1850656. PMID 11839578 .
Мадауль П., Аксель Р. (1985). «Новое семейство генов, связанных с ras». Клетка . 41 (1): 31–40 . doi :10.1016/0092-8674(85)90058-3. PMID 3888408. S2CID 32708060.
Maekawa M, Ishizaki T, Boku S и др. (1999). «Передача сигналов от Rho к актиновому цитоскелету через протеинкиназы ROCK и LIM-киназу». Science . 285 (5429): 895– 8. doi :10.1126/science.285.5429.895. PMID 10436159.
Рид Т., Фуруясики Т., Ишизаки Т. и др. (1996). «Ротекин, новая предполагаемая мишень для Rho, имеющая гомологию с серин/треониновой киназой, PKN и рофилином в ро-связывающем домене». Ж. Биол. Хим . 271 (23): 13556– 60. doi : 10.1074/jbc.271.23.13556 . ПМИД 8662891.
Shao F, Dixon JE (2004). "YopT — это цистеиновая протеаза, расщепляющая ГТФазы семейства Rho". Род Yersinia . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 529. С. 79– 84. doi :10.1007/0-306-48416-1_14. ISBN0-306-47759-9. PMID 12756732.
van Golen KL, Bao LW, Pan Q и др. (2002). «Путь митоген-активируемой протеинкиназы участвует в индуцированной RhoC GTPase подвижности, инвазии и ангиогенезе при воспалительном раке молочной железы» (PDF) . Clin. Exp. Metastasis . 19 (4): 301– 11. doi :10.1023/A:1015518114931. hdl : 2027.42/42584 . PMID 12090470. S2CID 211284.
Wheeler AP, Ridley AJ (2004). «Почему три белка Rho? RhoA, RhoB, RhoC и подвижность клеток». Exp. Cell Res . 301 (1): 43– 9. doi :10.1016/j.yexcr.2004.08.012. PMID 15501444.
Внешние ссылки
Лауданна С (2008). «РоК». Страницы молекул AfCS-Природа . doi : 10.1038/mp.a002065.01 (неактивен с 1 ноября 2024 г.).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
