RASSF1
| RASSF1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | RASSF1 , 123F2, NORE2A, RASSF1A, RDA32, REH3P21, член семейства доменов ассоциации Ras 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 605082; МГИ : 1928386; гомологен : 10499; Генные карты : RASSF1; OMA :RASSF1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок 1, содержащий домен ассоциации Ras, представляет собой белок , который у человека кодируется геном RASSF1 .
Функция
Этот ген кодирует белок, аналогичный эффекторным белкам RAS.
Ген RASSF1 имеет восемь изоформ, из которых RASSF1A и RASSF1C являются наиболее широко экспрессируемыми. Эти две изоформы повсеместно присутствуют в нормальных клетках, где они локализуют микротрубочки и регулируют рост клеток. При нормальной экспрессии RASSF1A вызывает репрессию циклина A2 и циклина D1, что приводит к остановке клеточного цикла. RASSF1A также играет важную роль в стабильности микротрубочек, ингибируя гистондеацетилазу 6 (HDAC6), что приводит к увеличению ацетилированных микротрубочек, которые более стабильны. RASSF1A связывается с белками, ассоциированными с микротрубочками (MAP), которые регулируют стабильность микротрубочек. RASSF1A также модулирует апоптоз. Взаимодействие RASSF1A с K-Ras активирует апоптотический путь MST2-LATS1. [5]
RASSF1A активируется митогенными стимулами, и K-Ras, по-видимому, является основным активатором RASSF1A при митогенной стимуляции. [5]
Потеря или измененная экспрессия этого гена была связана с патогенезом различных видов рака, что предполагает функцию супрессора опухолей этого гена. Было обнаружено, что инактивация этого гена коррелирует с гиперметилированием его промоутерной области CpG-островка. [6] Метилирование CpG-островка A обнаруживается в нормальных тканях и не влияет на экспрессию гена. С другой стороны, гиперметилирование было связано с потерей экспрессии RASSF1A. [5] Было обнаружено, что кодируемый белок взаимодействует с белком репарации ДНК XPA. Было также показано, что белок ингибирует накопление циклина D1 и, таким образом, вызывает остановку клеточного цикла. Сообщалось о семи альтернативно сплайсированных вариантах транскрипта этого гена, кодирующих различные изоформы. [6] Когда RASSF1A эпигенетически инактивируется, это приводит к нестабильности микротрубочек, подавлению апоптоза и прогрессированию клеточного цикла, что способствует возникновению опухолей. [5]
Взаимодействия
Было показано, что RASSF1 взаимодействует с:
- CNKSR1 , [7]
- Белок 6, ассоциированный со смертью [8]
- HRAS , [9]
- MAP1B , [10]
- MAP1S , [10] [11] и
- RASSF5 . [12]
Патология
Известно, что рак шейки матки является одной из самых тяжелых форм рака и часто ассоциируется с вирусом папилломы человека (ВПЧ). [13] Было проведено несколько исследований для изучения связи между раком шейки матки и RASSF1A, изоформой RASSF1, которая, как было показано, подавляет пролиферацию в опухолевых клетках. [14] В ходе этих исследований было обнаружено, что RASSF1A обычно инактивируется в аденокарциномах (АК) из-за гиперметилирования промоторной области. [13] Однако этого не наблюдается в плоскоклеточных карциномах (ПКК) шейки матки, хотя они также могут быть связаны с ВПЧ. Было обнаружено, что RASSF1A подавляется в раковых клетках, когда промоторная область гиперметилируется. [15] Предполагается, что подтипы рака могут развиваться из-за обратной связи RASSF1A и ВПЧ. В АК были обнаружены гиперметилирование промотора RASSF1A и онкогенный HPV, но SCC показали высокий уровень ДНК HPV и отсутствие метилирования промотора RASSF1A. В другом исследовании клетки Hela использовались для изучения потенциальных терапевтических эффектов RASSF1A. [14] Клетки Hela представляют собой линию клеток, полученных из клеток рака шейки матки и используемых в научных исследованиях. Когда клетки Hela были получены с экспрессией RASSF1A, рост этих клеток снизился по сравнению с клетками без экспрессии RASSF1A. Скорость апоптоза в этих клетках также увеличилась с экспрессией RASSF1A. Благодаря этим исследованиям было показано, что экспрессия RASSF1A может вызывать апоптоз и регулировать пролиферацию для подавления опухолей, что делает ее потенциальным терапевтическим механизмом для рака шейки матки. [14]
Аберрантное метилирование RASSF1A также было обнаружено при раке груди, легких, желудка, печени и колоректальном раке. [5]
Ссылки
- ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000068028 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000010067 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ abcde Raos D, Ulamec M, Katusic Bojanac A, Bulic-Jakus F, Jezek D, Sincic N (август 2021 г.). «Эпигенетически инактивированный RASSF1A как опухолевый биомаркер». Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 21 (4): 386– 397. doi : 10.17305/bjbms.2020.5219. PMC 8292865. PMID 33175673 .
- ^ ab «Ген Entrez: семейство доменов 1 ассоциации RASSF1 Ras (RalGDS/AF-6)» .
- ^ Rabizadeh S, Xavier RJ, Ishiguro K, Bernabeortiz J, Lopez-Ilasaca M, Khokhlatchev A и др. (Июль 2004 г.). «Белок-каркас CNK1 взаимодействует с супрессором опухолей RASSF1A и усиливает гибель клеток, вызванную RASSF1A». Журнал биологической химии . 279 (28): 29247– 29254. doi : 10.1074/jbc.M401699200 . PMID 15075335.
- ^ Song MS, Song SJ, Kim SY, Oh HJ, Lim DS (июль 2008 г.). «Супрессор опухолей RASSF1A способствует самоубиквитинированию MDM2 путем нарушения комплекса MDM2-DAXX-HAUSP». The EMBO Journal . 27 (13): 1863– 1874. doi :10.1038/emboj.2008.115. PMC 2486425. PMID 18566590 .
- ^ Vos MD, Ellis CA, Bell A, Birrer MJ, Clark GJ (ноябрь 2000 г.). «Ras использует новый супрессор опухолей RASSF1 в качестве эффектора для опосредования апоптоза». Журнал биологической химии . 275 (46): 35669– 35672. doi : 10.1074/jbc.C000463200 . PMID 10998413.
- ^ ab Dallol A, Agathanggelou A, Fenton SL, Ahmed-Choudhury J, Hesson L, Vos MD, et al. (июнь 2004 г.). «RASSF1A взаимодействует с белками, ассоциированными с микротрубочками, и модулирует динамику микротрубочек». Cancer Research . 64 (12): 4112– 4116. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0267 . PMID 15205320.
- ^ Liu L, Vo A, McKeehan WL (март 2005 г.). «Специфичность подавляемой метилированием изоформы А кандидата в супрессоры опухолей RASSF1 для гиперстабилизации микротрубочек определяется индуктором клеточной смерти C19ORF5». Cancer Research . 65 (5): 1830– 1838. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3896 . PMID 15753381.
- ^ Ortiz-Vega S, Khokhlatchev A, Nedwidek M, Zhang XF, Dammann R, Pfeifer GP, Avruch J (февраль 2002 г.). «Предполагаемый супрессор опухолей RASSF1A гомодимеризуется и гетеродимеризуется с Ras-GTP-связывающим белком Nore1». Oncogene . 21 (9): 1381– 1390. doi : 10.1038/sj.onc.1205192 . PMID 11857081.
- ^ ab Cohen Y, Singer G, Lavie O, Dong SM, Beller U, Sidransky D (август 2003 г.). «Ген-супрессор опухолей RASSF1A обычно инактивируется при аденокарциноме шейки матки». Clinical Cancer Research . 9 (8): 2981– 2984. PMID 12912945.
- ^ abc Feng L, Li J, Yan LD, Tang J (2014). «RASSF1A подавляет пролиферацию клеток рака шейки матки». Asian Pacific Journal of Cancer Prevention . 15 (14): 5917– 5920. doi : 10.7314/apjcp.2014.15.14.5917 . PMID 25081722.
- ^ Li JY, Huang T, Zhang C, Jiang DJ, Hong QX, Ji HH и др. (2015). «Связь между гиперметилированием промотора RASSF1A и статусом онкогенной инфекции ВПЧ при инвазивном раке шейки матки: метаанализ». Asian Pacific Journal of Cancer Prevention . 16 (14): 5749– 5754. doi : 10.7314/apjcp.2015.16.14.5749 . PMID 26320446.
