Белок RAS-гуанил-высвобождающий 1 — это белок , который у людей кодируется геном RASGRP1 . [ 5] [6] [7]
Функция
Белок RAS гуанилнуклеотид-высвобождающий (RASGRP) является членом семейства генов, характеризующихся наличием домена фактора обмена гуаниновых нуклеотидов ( GEF ) суперсемейства Ras. Он функционирует как регулируемый диацилглицерином ( DAG ) фактор обмена нуклеотидов, специфически активирующий Ras посредством обмена связанного GDP на GTP . Он активирует каскад киназы Erk/MAP и регулирует развитие, гомеостаз и дифференциацию Т- и В-клеток . [7]
Ген
Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты транскрипта, кодирующие различные изоформы. Соответствующий ген крысы rbc7, в котором отсутствует 5-первый экзон, представляет собой 5-первую и 3-первую укороченную версию большего нормального транскрипта крысы, кодирующего предсказанный 90-кДа белок. Этот более короткий транскрипт не был обнаружен у людей. [7]
Клиническое значение
В ноябре 2016 года 12-летний пациент был госпитализирован с рецидивирующими инфекциями. Ученые предположили, что причиной может быть генетическая проблема. А именно, генетическая причина — дефект гена RASGRP1, из-за которого он становится неактивным.
RASGRP1 играет роль в функциях естественных клеток-киллеров динеинов. Поскольку динеины являются моторными белками, их функция заключается в циркуляции элементов внутри клеток. Лабораторные исследования доктора Оранжа установили функциональную связь между дефектами естественных клеток-киллеров и динеинами, что в сочетании с другими наблюдениями побудило врачей попробовать препарат леналидомид для лечения пациента. Препарат смог обратить вспять некоторые эффекты мутации RASGRP1.
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000172575 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027347 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Bottorff D, Ebinu J, Stone JC (май 1999). "RasGRP, активатор Ras: последовательности ДНК мыши и человека и хромосомные положения". Mamm Genome . 10 (4): 358–61. doi :10.1007/s003359901001. PMID 10087292. S2CID 34266456.
^ Kawasaki H, Springett GM, Toki S, Canales JJ, Harlan P, Blumenstiel JP, Chen EJ, Bany IA, Mochizuki N, Ashbacher A, Matsuda M, Housman DE, Graybiel AM (ноябрь 1998 г.). "Фактор обмена нуклеотидов гуанином Rap, сильно обогащенный в базальных ганглиях". Proc Natl Acad Sci USA . 95 (22): 13278–83. Bibcode :1998PNAS...9513278K. doi : 10.1073/pnas.95.22.13278 . PMC 23782 . PMID 9789079.
Dower NA, Stang SL, Bottorff DA, Ebinu JO, Dickie P, Ostergaard HJ, Stone JC (2000). «RasGRP необходим для дифференциации тимоцитов мыши и передачи сигналов TCR». Nature Immunology . 1 (4): 317–21. doi :10.1038/79766. PMID 11017103. S2CID 7724240.
Priatel JJ, Teh SJ, Dower NA, Stone JC и др. (2002). «RasGRP1 трансдуцирует низкоуровневые сигналы TCR, которые имеют решающее значение для развития, гомеостаза и дифференциации Т-клеток». Immunity . 17 (5): 617–27. doi : 10.1016/S1074-7613(02)00451-X . PMID 12433368.
Priatel JJ, Chen X, Zenewicz LA, Shen H, Harder KW, Horwitz MS и др. (2007). «Хронический иммунодефицит у мышей, лишенных RasGRP1, приводит к активации и истощению иммунной системы Т-клеток CD4». J. Immunol . 179 (4): 2143–52. doi : 10.4049/jimmunol.179.4.2143 . PMID 17675473.
Priatel JJ, Chen X, Dhanji S, Abraham N и др. (2006). «RasGRP1 передает сигнальные пути TCR для продифференциации, которые имеют решающее значение для развития Т-клеток CD4». J. Immunol . 177 (3): 1470–80. doi : 10.4049/jimmunol.177.3.1470 . PMID 16849453.
Priatel JJ, Chen X, Huang YH, Chow MT, Zenewicz LA, Coughlin JJ, Shen H, Stone JC, Tan R и др. (2010). «RasGRP1 регулирует антиген-индуцированное программирование развития наивными CD8 T-клетками». J. Immunol . 184 (2): 666–76. doi : 10.4049/jimmunol.0803521 . PMID 20007535.
Ebinu JO, Bottorff DA, Chan EY и др. (1998). "RasGRP, белок, высвобождающий гуанилнуклеотид Ras с мотивами связывания кальция и диацилглицерина". Science . 280 (5366): 1082–6. Bibcode :1998Sci...280.1082E. doi :10.1126/science.280.5366.1082. PMID 9582122.
Topham MK, Prescott SM (2001). «Диацилглицеролкиназа дзета регулирует активацию Ras с помощью нового механизма». J. Cell Biol . 152 (6): 1135–43. doi :10.1083/jcb.152.6.1135. PMC 2199204. PMID 11257115 .
Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH и др. (2003). «Создание и начальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей ДНК человека и мыши». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .
Bivona TG, Pérez De Castro I, Ahearn IM и др. (2003). «Фосфолипаза Cgamma активирует Ras в аппарате Гольджи с помощью RasGRP1». Nature . 424 (6949): 694–8. Bibcode :2003Natur.424..694B. doi :10.1038/nature01806. PMID 12845332. S2CID 4403046.
Madani S, Hichami A, Cherkaoui-Malki M и др. (2004). «Диацилглицерины, содержащие жирные кислоты Омега-3 и Омега-6, связываются с RasGRP и модулируют активацию киназы MAP». J. Biol. Chem . 279 (2): 1176–83. doi : 10.1074/jbc.M306252200 . PMID 14583629.
Klinger MB, Guilbault B, Goulding RE, Kay RJ (2005). «Нерегулируемая экспрессия RasGRP1 инициирует тимический лимфомагенез независимо от рецепторов Т-клеток». Oncogene . 24 (16): 2695–704. doi :10.1038/sj.onc.1208334. PMID 15829980. S2CID 23262099.
Liu Y, Zhu M, Nishida K и др. (2007). «Важная роль RasGRP1 в функции тучных клеток и аллергической реакции, опосредованной IgE». J. Exp. Med . 204 (1): 93–103. doi :10.1084/jem.20061598. PMC 2118421. PMID 17190838 .
Roose JP, Mollenauer M, Ho M и др. (2007). «Необычное взаимодействие двух типов активаторов Ras, RasGRP и SOS, устанавливает чувствительную и надежную активацию Ras в лимфоцитах». Mol. Cell. Biol . 27 (7): 2732–45. doi :10.1128/MCB.01882-06. PMC 1899892. PMID 17283063 .
Ewing RM, Chu P, Elisma F и др. (2007). "Крупномасштабное картирование взаимодействий белок-белок человека с помощью масс-спектрометрии". Mol. Syst. Biol . 3 (1): 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948 . PMID 17353931.
Pasvolsky R, Feigelson SW, Kilic SS и др. (2007). «Синдром LAD-III связан с дефектной экспрессией активатора Rap-1 CalDAG-GEFI в лимфоцитах, нейтрофилах и тромбоцитах». J. Exp. Med . 204 (7): 1571–82. doi :10.1084/jem.20070058. PMC 2118641. PMID 17576779 .
Kosco KA, Cerignoli F, Williams S и др. (2007). "SKAP55 модулирует активацию пути Ras-Erk-AP1, вызванную рецептором антигена Т-клеток, путем связывания RasGRP1". Mol. Immunol . 45 (2): 510–22. doi :10.1016/j.molimm.2007.05.024. PMID 17658605.
Ясуда С., Стивенс Р.Л., Терада Т. и др. (2007). «Дефектная экспрессия белка 1, высвобождающего гуанилнуклеотид Ras, у подгруппы пациентов с системной красной волчанкой». J. Immunol . 179 (7): 4890–900. doi : 10.4049/jimmunol.179.7.4890 . PMID 17878389.
