Псевдофермент
Каталитически дефицитные ферменты

Псевдоферменты — это варианты ферментов , которые являются каталитически дефицитными (обычно неактивными), что означает, что они выполняют мало или вообще не выполняют ферментативный катализ . [1] Считается, что они представлены во всех основных семействах ферментов в царствах жизни , где они выполняют важные сигнальные и метаболические функции, многие из которых только сейчас становятся известны. [2] Псевдоферменты становятся все более важными для анализа, особенно с учетом того, что биоинформатический анализ геномов показывает их повсеместность. Их важные регуляторные и иногда связанные с болезнями функции в метаболических и сигнальных путях также проливают новый свет на некаталитические функции активных ферментов, подрабатывающих белков, [3] [4] повторное использование белков в различных клеточных ролях ( подрабатывающие белки ). Они также предлагают новые способы нацеливания и интерпретации клеточных сигнальных механизмов с использованием малых молекул и лекарств. [5] Наиболее интенсивно анализируемые и, безусловно, наиболее понятые псевдоферменты с точки зрения клеточных сигнальных функций, вероятно, псевдокиназы , псевдопротеазы и псевдофосфатазы. В последнее время псевдо-деубиквитилазы также начали приобретать известность. [6] [7]

Структуры и роли

Разница между ферментативно активными и неактивными гомологами была отмечена (и в некоторых случаях понята при сравнении каталитически активных и неактивных белков, находящихся в узнаваемых семействах) в течение некоторого времени на уровне последовательности, [8] из-за отсутствия ключевых каталитических остатков. Некоторые псевдоферменты также упоминались как «прозимы», когда они были проанализированы у простейших паразитов . [9] Наиболее изученные псевдоферменты находятся среди различных ключевых сигнальных суперсемейств ферментов, таких как протеазы , [ 10] протеинкиназы , [11] [12] [13] [14] [ 15 ] [16] [17] протеинфосфатазы [18] [19] и убиквитин- модифицирующие ферменты. [20] [21] Роль псевдоферментов как «псевдокаркасов» также была признана [22] , и псевдоферменты в настоящее время начинают более тщательно изучаться с точки зрения их биологии и функции, во многом потому, что они также являются интересными потенциальными мишенями (или антимишенями) для разработки лекарств в контексте внутриклеточных сигнальных комплексов. [23] [24]

Примеры классов

СортФункцияПримеры [25]
ПсевдокиназаАллостерическая регуляция обычной протеинкиназыSTRADα регулирует активность обычной протеинкиназы LKB1

С-концевые тирозинкиназные домены JAK1-3 и TYK2 регулируются прилегающим к ним псевдокиназным доменом KSR1/2 регулирует активацию обычной протеинкиназы Raf

Аллостерическая регуляция других ферментовVRK3 регулирует активность фосфатазы, VHR
ПсевдогистидинкиназаДомен взаимодействия белковКаулобактериальный DivL связывает регулятор фосфорилированного ответа DivK, что позволяет DivL негативно регулировать асимметричную регуляторную киназу деления клеток CckA
ПсевдофосфатазаЗакупорка обычного доступа фосфатазы к субстратуEGG-4/EGG-5 связывается с фосфорилированной активационной петлей киназы MBK-2

STYX конкурирует с DUSP4 за связывание с ERK1/2

Аллостерическая регуляция обычных фосфатазMTMR13 связывает и стимулирует активность липидной фосфатазы MTMR2
Регуляция локализации белка в клеткеSTYX действует как ядерный якорь для ERK1/2
Регуляция сборки сигнального комплексаSTYX связывает белок F-box, FBXW7 , ингибируя его присоединение к комплексу SCF-убиквитинлигазы
ПсевдопротеазаАллостерический регулятор обычной протеазыcFLIP связывает и ингибирует цистеиновую протеазу, каспазу-8, блокируя внешний апоптоз
Регуляция локализации белка в клеткеБелки млекопитающих iRhom связывают и регулируют транспортировку однопроходных трансмембранных белков к плазматической мембране или путь деградации, связанный с ЭР
Псевдодеубиквитиназа (pseudoDUB)Аллостерический регулятор обычного DUBKIAA0157 имеет решающее значение для сборки гетеротетрамера более высокого порядка с активностью DUB, BRCC36 и DUB
Псевдолигаза (псевдо-убиквитин E2)Аллостерический регулятор обычной лигазы Е2Mms2 — это вариант убиквитина E2 (UEV), который связывает активный E2, Ubc13, с прямыми связями убиквитина K63.
Регуляция локализации белка в клеткеTsg101 является компонентом комплекса транспортной активности ESCRT-I и играет ключевую роль в связывании Gag ВИЧ-1 и почковании ВИЧ.
Псевдолигаза (псевдо-убиквитин E3)Возможный аллостерический регулятор обычной лигазы семейства RBR E3BRcat регулирует междоменную архитектуру в семействе RBR E3 убиквитинлигаз, таких как Parkin и Ariadne-1/2
ПсевдонуклеазаАллостерический регулятор обычной нуклеазыCPSF-100 является компонентом комплекса обработки 3'-конца пре-мРНК, содержащего активный аналог CPSF-73.
ПсевдоАТФазаАллостерический регулятор обычной АТФазыEccC состоит из двух псевдоАТФазных доменов, которые регулируют N-концевой обычный АТФазный домен
ПсевдоГТФазаАллостерический регулятор обычной ГТФазыСвязанные с ГТФ Rnd1 или Rnd3/RhoE связывают p190RhoGAP для регулирования каталитической активности обычной ГТФазы, RhoA
Леса для сборки сигнальных комплексовMiD51, который каталитически мертв, но связывает GDP или ADP, является частью комплекса, который привлекает Drp1 для опосредования деления митохондрий. CENP-M не может связывать GTP или переключать конформации, но необходим для зарождения комплекса малых GTPase CENP-I, CENP-H, CENP-K для регуляции сборки кинетохора
Регуляция локализации белка в клеткеДрожжевой легкий промежуточный домен (LIC) — это псевдо-GTPase, лишенная нуклеотидного связывания, которая связывает двигатель динеина с грузом. Человеческий LIC связывает GDP в первую очередь с GTP, что позволяет предположить, что связывание нуклеотидов может обеспечивать стабильность, а не лежать в основе механизма переключения.
ПсевдохитиназаПривлечение или секвестрация субстратаYKL-39 связывает, но не обрабатывает хитоолигосахариды через 5 связывающих участков
ПсевдосиалидазаЛеса для сборки сигнальных комплексовCyRPA стимулирует сборку комплекса PfRh5/PfRipr P. falciparum, который связывает рецептор эритроцитов, базигин, и опосредует вторжение в клетку хозяина
ПсевдолиазаАллостерическая активация обычного фермента-аналогаГетеродимеризация прозима с S-аденозилметиониндекарбоксилазой (AdoMetDC) активирует каталитическую активность в 1000 раз
ПсевдотрансферазаАллостерическая активация клеточного фермента-аналогаВирусный GAT привлекает клеточный PFAS для дезаминирования RIG-I и противодействия противовирусной защите хозяина. Мертвый паралог дезоксигипузинсинтазы T. brucei (TbDHS), DHSp, связывается с DHSc и активирует его более чем в 1000 раз.
Псевдогистонацетилтрансфераза (pseudoHAT)Возможные подмостки для сборки сигнальных комплексовУ человеческого O-GlcNAcase (OGA) отсутствуют каталитические остатки и связывание ацетил-КоА, в отличие от бактериального аналога
ПсевдофосфолипазаВозможные подмостки для сборки сигнальных комплексовБелки семейства FAM83, предположительно, приобрели новые функции по сравнению с каталитической активностью предковой фосфолипазы D
Аллостерическая инактивация обычного ферментаИнгибитор фосфолипазы А2 Viper структурно напоминает белок человеческой клетки, на который он нацелен, — фосфолипазу А2.
ПсевдооксидоредуктазаАллостерическая инактивация обычного ферментаALDH2*2 препятствует сборке активного аналога, ALDH2*1, в тетрамер.
ПсевдодисмутазаАллостерическая активация обычного фермента-аналогаМедный шаперон для супероксиддисмутазы (CCS) связывается и активирует катализ с помощью своего ферментного аналога SOD1
Псевдо-дигидрооротазаРегулирование сворачивания или сложной сборки обычного ферментаPseudomonas pDHO требуется либо для сворачивания каталитической субъединицы аспартаттранскарбамоилазы, либо для ее сборки в активный олигомер
Псевдо-РНКазаОблегчение сложной сборки/стабильности и содействие ассоциации каталитического паралогаKREPB4 может действовать как псевдофермент, образуя некаталитическую половину гетеродимера РНКазы III с редактирующей эндонуклеазой(ами) [26]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Ribeiro AJ, Das S, Dawson N, Zaru R, Orchard S, Thornton JM, Orengo C, Zeqiraj E, Murphy JM, Eyers PA (август 2019 г.). «Развивающиеся концепции в классификации, эволюции и сигнализации псевдоферментов». Science Signaling . 12 (594): eaat9797. doi :10.1126/scisignal.aat9797. PMID  31409758.
  2. ^ Kwon A, Scott S, Taujale R, Yeung W, Kochut KJ, Eyers PA, Kannan N (апрель 2019 г.). «Отслеживание происхождения и эволюции псевдокиназ по всему древу жизни». Science Signaling . 12 (578): eaav3810. doi :10.1126/scisignal.aav3810. PMC 6997932. PMID  31015289 . 
  3. ^ Jeffery CJ (февраль 2019 г.). «Кончина катализа, но возникновение новых функций: псевдоферменты как фениксы мира белков». Труды биохимического общества . 47 (1): 371– 379. doi :10.1042/BST20180473. PMID  30710059. S2CID  73437705.
  4. ^ Jeffery CJ (декабрь 2019 г.). «Многогранные актеры внутри и вне клетки: недавние открытия увеличивают число подрабатывающих белков». Biochemical Society Transactions . 47 (6): 1941– 1948. doi : 10.1042/BST20190798. PMID  31803903. S2CID  208643133.
  5. ^ Eyers PA, Murphy JM (ноябрь 2016 г.). «Развивающийся мир псевдоферментов: белки, предубеждения и зомби». BMC Biology . 14 (1): 98. doi : 10.1186 /s12915-016-0322-x . PMC 5106787. PMID  27835992. 
  6. ^ Walden M, Masandi SK, Pawlowski K, Zeqiraj E (февраль 2018 г.). «Псевдо-DUB как аллостерические активаторы и молекулярные каркасы белковых комплексов» (PDF) . Biochem Soc Trans . 46 (2): 453– 466. doi :10.1042/BST20160268. PMID  29472364. S2CID  3477709.
  7. ^ Walden M, Tian L, Ross RL, Sykora UM, Byrne DP, Hesketh EL, Masandi SK, Cassel J, George R, Ault JR, El Oualid F, Pawłowski K, Salvino JM, Eyers PA, Ranson NA, Del Galdo F, Greenberg RA, Zeqiraj E (май 2019 г.). «Метаболический контроль сборки BRISC–SHMT2 регулирует иммунную сигнализацию» (PDF) . Nature . 570 (7760): 194– 199. Bibcode : 2019Natur.570..194W. doi : 10.1038/s41586-019-1232-1. PMC 6914362. PMID  31142841 . 
  8. ^ Todd AE, Orengo CA, Thornton JM (октябрь 2002 г.). «Последовательность и структурные различия между ферментными и неферментными гомологами». Структура . 10 (10): 1435–51 . doi : 10.1016/s0969-2126(02)00861-4 . PMID  12377129.
  9. ^ Willert EK, Fitzpatrick R, Phillips MA (май 2007 г.). «Аллостерическая регуляция незаменимого фермента биосинтеза полиаминов трипаносомы каталитически мертвым гомологом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (20): 8275– 80. Bibcode : 2007PNAS..104.8275W. doi : 10.1073/pnas.0701111104 . PMC 1895940. PMID  17485680 . 
  10. ^ Adrain C, Freeman M (июль 2012 г.). «Новые жизни для старых: эволюция функции псевдофермента, проиллюстрированная iRhoms». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 13 (8): 489–98 . doi :10.1038/nrm3392. PMID  22781900. S2CID  806199.
  11. ^ Kwon A, Scott S, Taujale R, Yeung W, Kochut KJ, Eyers PA, Kannan N (апрель 2019 г.). «Отслеживание происхождения и эволюции псевдокиназ по всему древу жизни». Science Signaling . 12 (578): eaav3810. doi :10.1126/scisignal.aav3810. PMC 6997932. PMID  31015289 . 
  12. ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Science . 298 (5600): 1912– 34. Bibcode :2002Sci...298.1912M. doi :10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  13. ^ Boudeau J, Miranda-Saavedra D, Barton GJ, Alessi DR (сентябрь 2006 г.). «Возникающие роли псевдокиназ». Trends in Cell Biology . 16 (9): 443–52 . doi :10.1016/j.tcb.2006.07.003. PMID  16879967.
  14. ^ Eyers PA, Keeshan K, Kannan N (апрель 2017 г.). «Трибблы в 21 веке: эволюционирующие роли псевдокиназ трибблов в биологии и болезнях». Тенденции в клеточной биологии . 27 (4): 284– 298. doi :10.1016/j.tcb.2016.11.002. PMC 5382568. PMID  27908682 . 
  15. ^ Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и болезнях». Trends in Cell Biology . 24 (9): 489– 505. doi :10.1016/j.tcb.2014.03.008. PMID  24818526.
  16. ^ Мерфи Дж.М., Чаботар П.Е., Хильдебранд Дж.М., Люсет И.С., Чжан Дж.Г., Альварес-Диас С., Льюис Р., Лалауи Н., Меткалф Д., Уэбб А.И., Янг С.Н., Варгезе Л.Н., Таннахилл Г.М., Хэтчелл ЕС, Маевски И.Дж., Окамото Т. , Добсон Р.К., Хилтон DJ, Бабон Дж.Дж., Никола Н.А., Штрассер А., Силке Дж., Александр В.С. (сентябрь 2013 г.). «Псевдокиназа MLKL опосредует некроптоз посредством механизма молекулярного переключения». Иммунитет . 39 (3): 443–53 . doi : 10.1016/j.immuni.2013.06.018 . ПМИД  24012422.
  17. ^ Wishart MJ, Dixon JE (август 1998). «Сбор STYX: фосфатазоподобная форма предсказывает функции для уникальных доменов взаимодействия с белками». Trends in Biochemical Sciences . 23 (8): 301– 6. doi :10.1016/s0968-0004(98)01241-9. PMID  9757831.
  18. ^ Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и болезнях». Trends in Cell Biology . 24 (9): 489– 505. doi :10.1016/j.tcb.2014.03.008. PMID  24818526.
  19. ^ Chen MJ, Dixon JE, Manning G (апрель 2017 г.). «Геномика и эволюция протеинфосфатаз». Science Signaling . 10 (474): eaag1796. doi :10.1126/scisignal.aag1796. PMID  28400531. S2CID  41041971.
  20. ^ Зекирай Э., Тиан Л., Пигготт Калифорния, Пиллон MC, Даффи Н.М., Чеккарелли Д.Ф., Кезей А.Ф., Лоренцен К., Куринов И., Орлицки С., Гиш Г.Д., Хек А.Дж., Гуарне А., Гринберг Р.А., Сишери Ф (сентябрь 2015 г.). «Сборка высшего порядка BRCC36-KIAA0157 необходима для активности и биологической функции DUB». Молекулярная клетка . 59 (6): 970–83 . doi :10.1016/j.molcel.2015.07.028. ПМЦ 4579573 . ПМИД  26344097. 
  21. ^ Strickson S, Emmerich CH, Goh ET, Zhang J, Kelsall IR, Macartney T, Hastie CJ, Knebel A, Peggie M, Marchesi F, Arthur JS, Cohen P (апрель 2017 г.). «Роли лигаз TRAF6 и Pellino E3 в передаче сигналов MyD88 и RANKL». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (17): E3481 – E3489 . Bibcode : 2017PNAS..114E3481S. doi : 10.1073/pnas.1702367114 . PMC 5410814. PMID  28404732 .  
  22. ^ Aggarwal-Howarth S, Scott JD (апрель 2017 г.). «Псевдокаркасы и закрепляющие белки: разница в деталях». Biochemical Society Transactions . 45 (2): 371– 379. doi :10.1042/bst20160329. PMC 5497583 . PMID  28408477. 
  23. ^ Foulkes DM, Byrne DP, Bailey FP, Eyers PA (октябрь 2015 г.). «Псевдокиназы триббла: новые цели для химической биологии и открытия лекарств?». Biochemical Society Transactions . 43 (5): 1095– 103. doi :10.1042/bst20150109. PMID  26517930.
  24. ^ Byrne DP, Foulkes DM, Eyers PA (январь 2017 г.). «Псевдокиназы: обновление их функций и оценка в качестве новых лекарственных целей». Future Medicinal Chemistry . 9 (2): 245–265 . doi : 10.4155/fmc-2016-0207 . PMID  28097887.
  25. ^ Murphy JM, Farhan H, Eyers PA (апрель 2017 г.). «Биозомби: рост псевдоферментов в биологии». Труды биохимического общества . 45 (2): 537– 544. doi : 10.1042/bst20160400. PMID  28408493.
  26. ^ McDermott SM, Stuart K (ноябрь 2017 г.). «Основные функции KREPB4 различаются в ходе развития и требуются для ассоциации эндонуклеазы с эдитосомами». РНК . 23 (11): 1672– 1684. doi :10.1261/rna.062786.117. PMC 5648035 . PMID  28802260. 
  • "Патрик Айерс - Ливерпульский университет". Liverpool.ac.uk . Получено 16.01.2017 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Псевдофермент&oldid=1252695484"