Первичная возрастная тауопатия

Первичная возрастная тауопатия ( PART ) — это нейропатологическое обозначение, введенное в 2014 году для описания нейрофибриллярных клубков (NFT), которые обычно наблюдаются в мозге людей с нормальным возрастом и когнитивными нарушениями, которые могут возникать независимо от амилоидных бляшек болезни Альцгеймера (БА). [1] [2] Термин и диагностические критерии для PART были разработаны большой группой невропатологов во главе с докторами Джоном Ф. Крейри (тогда в Медицинском центре Колумбийского университета ) и Питером Т. Нельсоном ( Университет Кентукки ). [3] Несмотря на некоторые разногласия, [4] [5] термин PART получил широкое распространение, а консенсусные критерии были процитированы более 1130 раз по состоянию на апрель 2023 года, согласно Google Scholar.

При вскрытии отличительным признаком PART является наличие нейрофибриллярных клубков альцгеймеровского типа (NFT), состоящих из аномального тау-белка в нейронах медиальной височной доли , но без накопления пептида бета-амилоида (Aβ 42) в бляшках. [2] Это в конечном итоге приводит к гибели нейронов и атрофии мозга . [6] Было показано , что 18% нейропатологических изменений при болезни Альцгеймера у когнитивно нормальных и 5% у когнитивно нарушенных пожилых людей демонстрируют этот паттерн дегенерации. [7] Пациенты с тяжелой PART обычно демонстрируют легкие когнитивные нарушения или амнестическое слабоумие . [2]

Диагностика

Нейропатологические особенности

У пациентов с PART наблюдаются нейрофибриллярные клубки , которые по сути идентичны тем, которые встречаются при легкой и средней стадии болезни Альцгеймера и других тауопатиях . [8] У пациентов с PART амилоидная патология встречается редко или отсутствует. [2] [7] Если обнаружено несколько сенильных бляшек , можно применить градацию фазы Таля, чтобы дифференцировать патологию как PART или AD. [7]

Клинические признаки

Пациенты с PART могут быть когнитивно нормальными, слегка когнитивно нарушенными или страдать деменцией . [9] [7] В частности, было обнаружено, что более высокие стадии бремени клубков (т. е. Braak III или IV) при PART связаны с более быстрым снижением при выполнении задач, включающих эпизодическую и семантическую память , а также тестов на скорость обработки и внимание . [9] Состояние Braak 0 ограничено корой, состояние l-ll связано с трансэнторинальной областью и может прогрессировать в лимбическую область мозга (стадия lll-lV). [10] PART можно далее классифицировать как симптоматическую (когнитивные нарушения и деменция) и бессимптомную (без признаков деменции). [7] [6] Одна из современных гипотез предполагает, что деменция, связанная с PART, может быть нечастой у молодых людей, но может проявляться симптоматически у самых старых (людей старше 90 лет). [11] Учитывая, что пожилые люди представляют собой быстрорастущую часть населения во всем мире, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как патологический процесс, связанный с PART, может проявляться в конкретных клинических симптомах.

Более того, серологическое тестирование не может быть использовано для выявления пациентов с PART, и единственным доступным в настоящее время диагностическим инструментом является МРТ . [12]

Связь с болезнью Альцгеймера

Учитывая сходство в структуре нейрофибриллярных клубков в PART, некоторые ученые утверждают, что они представляют собой одно и то же явление. [13] [14] Однако другие утверждают, что существует достаточно доказательств, чтобы сделать вывод о том, что PART представляет собой патологический процесс. [15] Более того, присутствие Aβ 42 при AD способствует гиперфосфорилированию тау и, следовательно, его развитию в NFTs. [16] [17] Aβ 42 отсутствует в PART, и из-за нескольких механизмов, лежащих в основе образования и поддержания тау, необходимо было бы отделить PART от AD из-за последствий в отношении разработки диагностических и терапевтических средств. [2] [18] [19]

Генетика

PART был связан с гаплотипом H1 тау-белка ассоциации микротрубочек ( MAPT ) , и не было обнаружено никакой связи с APOE ε4, геном, тесно связанным с болезнью Альцгеймера. [2] [8] [19] Таким образом, еще одно доказательство, подтверждающее гипотезу о том, что PART представляет собой новую диагностическую категорию. Также трансформация в результате мутации тау в изоформы (3R и 4R) на хромосоме 17 была связана с болезнью Паркинсона и лобно-височной деменцией . [18] Трансформация в гене тау на хромосоме 17 может быть связана с PART из-за того, что тау-белок, проанализированный из NFT PART, состоит из изоформ 3R и 4R. [12] Ген MAPT приводит к различным изоформам тау-белка из-за схем сплайсинга экзона 10. [10]

Патофизиология

Инструменты МРТ, иммуноблота и иммунофлуоресценции позволили исследователям идентифицировать и наблюдать агрегацию тау-белка как внутриклеточно, так и межклеточно, а также их взаимодействие с другими белками. [2] [7] [18] Иммуногистохимия аутопсии мозга пациентов с PART показывает, что NFT появляются в области гиппокампа , которая участвует в формировании памяти . [2] Кроме того, разработка специфических меток тау позволяет проводить позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), что позволяет проводить как внутриклеточное, так и внеклеточное наблюдение за поведением тау-белка. [10]

Благодаря этим достижениям в области визуализации и окрашивания было установлено, что тау связан с микротрубочками в нейронных клетках. [20] Белок тау стабилизирует микротрубочки и участвует в быстром росте дендритов , ретроградном и антеградном транспорте внутри клетки и поддержании нейронов. [20]

Белок тау делится на три сегмента: N-концевой (регулируемое расстояние между микротрубочками), C-концевой (полимеризация микротрубочек), богатый пролином домен ( киназа ) и домен связывания микротрубочек. [12] Тау в мозге пациентов с тауопатиями гиперфосфорилирован, что приводит к диссоциации белка тау от микротрубочек, а затем к агрегации в β-пластинчатую структуру листа . [12] Случаи PART обусловлены аномальным соотношением изоформ белка тау (3 и 4 повтора связывания микротрубочек) в нервных клетках, что приводит к их самосборке и накоплению, что приводит к образованию NFT в мозге. [12] [17] [18] Отсоединение тау от микротрубочек приводит к тому, что нейрон теряет способность поддерживать себя и, таким образом, в конечном итоге теряет функцию.

Первоначально считалось, что гиперфосфорилирование тау-белка вызвано Aβ 42 , но поскольку в случаях PART обычно отсутствуют сенильные бляшки, были исследованы другие причины. Одной из таких причин, как мне показалось, была киназа, регулирующая сродство микротрубочек (MARK), поскольку она участвует в фосфорилировании и дефосфорилировании тау. [18] [19] Сверхэкспрессия гена MARK приводит к чрезмерному фосфорилированию тау и в конечном итоге к образованию NFT. [18] [19] Предполагается, что при треонине (Thr 175 ) такие киназы, как GSK3β и MARK, гиперфосфорилируют остаток мутантного тау-белка. [20] Также исследователи связали выживание NFT (поддержание мутантного тау-белка) с белком теплового шока 90 (HSP90), поскольку HSP90 выполняет такую ​​функцию в раковых клетках , а его ингибирование привело к устранению агрегатов тау in vivo . [18]

Недавние открытия в области регуляции тау выявили, что малые некодирующие РНК связываются с мотивами распознавания на мРНК и подавляют их экспрессию посредством посттрансляционной регуляции . [21] MiRNA-219 связывается с мРНК тау и подавляет синтез белка тау , поскольку в модели мозга мухи чрезмерная экспрессия miRNA-219 снижала накопление белка тау. [21]

Уход

Эти варианты, перечисленные ниже, еще не были связаны или указаны для лечения PART, поскольку заболевание еще не получило признания в качестве уникального случая аномалии медицинским сообществом. Таким образом, эти методы лечения представляют собой возможные будущие варианты согласно исследованиям и выводам в медицинской литературе.

Цели HSP90

PU- DZ8 может преодолевать гематоэнцефалический барьер и воздействовать на HSP90, ингибируя его. [18]

Маломолекулярные ингибиторы

Стауроспорин , метиленовый синий и другие ингибиторы киназы могут проходить через гематоэнцефалический барьер и ингибировать МАРК, что в результате снижает регуляцию гиперфосфорилирования тау-белка и, в конечном итоге, его отсоединение от микротрубочек. [19]

Ссылки

  1. ^ «Исследователи выявили новое неврологическое расстройство, связанное с болезнью Альцгеймера» Медицинские новости сегодня, 14 ноября 2014 г.
  2. ^ abcdefgh Crary, John F.; Trojanowski, John Q.; Schneider, Julie A.; Abisambra, Jose F.; Abner, Erin L.; Alafuzoff, Irina; Arnold, Steven E.; Attems, Johannes; Beach, Thomas G. (2014-12-01). "Первичная возрастная тауопатия (PART): распространенная патология, связанная со старением человека". Acta Neuropathologica . 128 (6): 755– 766. doi :10.1007/s00401-014-1349-0. ISSN  0001-6322. PMC  4257842 . PMID  25348064.
  3. ^ Crary, John F.; Trojanowski, John Q.; Schneider, Julie A.; Abisambra, Jose F.; Abner, Erin L.; Alafuzoff, Irina; Arnold, Steven E.; Attems, Johannes; Beach, Thomas G. (2014-12-01). "Первичная возрастная тауопатия (PART): распространенная патология, связанная со старением человека". Acta Neuropathologica . 128 (6): 755– 766. doi :10.1007/s00401-014-1349-0. ISSN  1432-0533. PMC 4257842. PMID 25348064  . 
  4. ^ Дайкартс, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буэ, Люк; Дель Тредичи, Келли; Гедерт, Мишель; Холлидей, Гленда; Нойманн, Мануэла; Спиллантини, Мария Грация; Толней, Маркус; Учихара, Тошики (май 2015 г.). «ЧАСТЬ является частью болезни Альцгеймера». Акта Нейропатологика . 129 (5): 749–756 . doi :10.1007/s00401-015-1390-7. ISSN  1432-0533. ПМЦ 4405349 . ПМИД  25628035. 
  5. ^ Джеллингер, Курт А.; Алафузофф, Ирина; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г.; Кэрнс, Найджел Дж.; Крейри, Джон Ф.; Диксон, Деннис В.; Хоф, Патрик Р.; Хайман, Брэдли Т.; Джек, Клиффорд Р.; Джича, Грегори А. (май 2015 г.). «PART, отдельная тауопатия, отличная от классической спорадической болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica . 129 (5): 757– 762. doi :10.1007/s00401-015-1407-2. ISSN  1432-0533. PMC 4534004. PMID 25778618  . 
  6. ^ ab Бессер, Лила М.; Крейри, Джон Ф.; Мок, Чарльз; Кукулл, Уолтер А. (2017-10-17). «Сравнение симптоматических и бессимптомных лиц с первичной возрастной тауопатией». Неврология . 89 (16): 1707– 1715. doi :10.1212/WNL.00000000000004521. ISSN  1526-632X. PMC 5644462. PMID 28916532  . 
  7. ^ abcdef Джозефс, Кит А.; Мюррей, Мелисса Э .; Тосакулвонг, Нирубол; Уитвелл, Дженнифер Л.; Кнопман, Дэвид С.; Мачулда, Мэри М.; Вайганд, Стивен Д.; Боев, Брэдли Ф.; Кантарчи, Кеджал (2017-02-03). «Агрегация тау влияет на познание и атрофию гиппокампа при отсутствии бета-амилоида: клинико-визуализирующе-патологическое исследование первичной возрастной тауопатии (PART)». Acta Neuropathologica . 133 (5): 705– 715. doi :10.1007/s00401-017-1681-2. ISSN  1432-0533. PMC 6091858 . PMID  28160067. 
  8. ^ аб Санта-Мария, Исмаил; Хаджиаги, Ая; Лю, Синьминь; Вассершайд, Джессика; Нельсон, Питер Т.; Дьюар, Кен; Кларк, Лоррейн Н.; Крери, Джон Ф. (1 ноября 2012 г.). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубков». Акта Нейропатологика . 124 (5): 693–704 . doi : 10.1007/s00401-012-1017-1. ISSN  1432-0533. ПМЦ 3608475 . ПМИД  22802095. 
  9. ^ ab Jefferson-George, Kyra S.; Wolk, David A.; Lee, Edward B.; McMillan, Corey T. (16.03.2017). «Когнитивное снижение, связанное с патологическим бременем при первичной возрастной тауопатии». Alzheimer & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association . 13 (9): 1048– 1053. doi : 10.1016/j.jalz.2017.01.028. ISSN  1552-5279. PMC 5585025. PMID 28322204  . 
  10. ^ abc Saint-Aubert, Laure; Lemoine, Laetitia; Chiotis, Konstantinos; Leuzy, Antoine; Rodriguez-Vieitez, Elena; Nordberg, Agneta (20 февраля 2017 г.). "Tau PET imaging: present and future directions". Молекулярная нейродегенерация . 12 (1): 19. doi : 10.1186/s13024-017-0162-3 . ISSN  1750-1326. PMC 5319037 . PMID  28219440. 
  11. ^ Пирс, Эйми Л.; Кавас, Клаудия Х. (2017-03-21). «Деменция у самых старых: за пределами болезни Альцгеймера». PLOS Medicine . 14 (3): e1002263. doi : 10.1371/journal.pmed.1002263 . ISSN  1549-1676. PMC 5360213. PMID  28323827 . 
  12. ^ abcde Джозефс, Кит А. (2017-08-01). «Современное понимание нейродегенеративных заболеваний, связанных с белком тау». Mayo Clinic Proceedings . 92 (8): 1291– 1303. doi :10.1016/j.mayocp.2017.04.016. PMC 5613938. PMID 28778262  . 
  13. ^ Braak, Heiko; Del Tredici, Kelly (2014-12-01). «Являются ли случаи с патологией тау, возникающей при отсутствии отложений Aβ, частью патологического процесса, связанного с болезнью Альцгеймера?». Acta Neuropathologica . 128 (6): 767– 772. doi :10.1007/s00401-014-1356-1. ISSN  1432-0533. PMID  25359108. S2CID  33681944.
  14. ^ Дайкартс, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буэ, Люк; Дель Тредичи, Келли; Гедерт, Мишель; Холлидей, Гленда; Нойманн, Мануэла; Спиллантини, Мария Грация (01 мая 2015 г.). «ЧАСТЬ является частью болезни Альцгеймера». Акта Нейропатологика . 129 (5): 749–756 . doi :10.1007/s00401-015-1390-7. ISSN  1432-0533. ПМЦ 4405349 . ПМИД  25628035. 
  15. ^ Джеллингер, Курт А.; Алафузофф, Ирина; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г.; Кэрнс, Найджел Дж.; Крейри, Джон Ф.; Диксон, Деннис В.; Хоф, Патрик Р.; Хайман, Брэдли Т. (2015-05-01). «PART, отдельная тауопатия, отличная от классической спорадической болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica . 129 (5): 757– 762. doi :10.1007/s00401-015-1407-2. ISSN  1432-0533. PMC 4534004. PMID 25778618  . 
  16. ^ Хуан, Ядун; Маке, Леннарт (2012-03-16). «Механизмы болезни Альцгеймера и терапевтические стратегии». Cell . 148 (6): 1204– 1222. doi :10.1016/j.cell.2012.02.040. ISSN  0092-8674. PMC 3319071 . PMID  22424230. 
  17. ^ ab Лазанья-Ривз, Кристиан А.; Кастильо-Карранса, Диана Л.; Герреро-Муньос, Маркос Дж.; Джексон, Джордж Р.; Кайед, Ракез (2010-11-30). «Подготовка и характеристика нейротоксичных олигомеров тау». Биохимия . 49 (47): 10039– 10041. doi :10.1021/bi1016233. ISSN  0006-2960. PMID  21047142.
  18. ^ abcdefgh Луо, Вэньцзе; Доу, Фэй; Родина, Анна; Чип, Сопхорн; Ким, Йонгнам; Чжао, Ци; Мулик, Камалика; Агирре, Джулия; Ву, Нянь (29.05.2007). «Роль белка теплового шока 90 в поддержании и облегчении нейродегенеративного фенотипа при тауопатиях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (22): 9511– 9516. Bibcode : 2007PNAS..104.9511L. doi : 10.1073/pnas.0701055104 . ISSN  0027-8424. PMC 1890525 . PMID  17517623. 
  19. ^ abcde Аннадурай, Нарендран; Агравал, Кхушбу; Джубак, Петр; Хайдух, Мариан; Дас, Вишванатх (ноябрь 2017 г.). «Киназы, регулирующие сродство к микротрубочкам, являются потенциальными мишенями для лечения болезни Альцгеймера». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 74 (22): 4159–4169 . doi : 10.1007/s00018-017-2574-1. ISSN  1420-9071. ПМЦ 11107647 . PMID  28634681. S2CID  10847883. 
  20. ^ abc Moszczynski, Alexander J.; Yang, Wencheng; Hammond, Robert; Ang, Lee Cyn; Strong, Michael J. (2017-01-11). "Threonine175, новый патологический сайт фосфорилирования на тау-белке, связанный с множественными тауопатиями". Acta Neuropathologica Communications . 5 (1): 6. doi : 10.1186/s40478-016-0406-4 . ISSN  2051-5960. PMC 5225652. PMID 28077166  . 
  21. ^ ab Санта-Мария, Исмаэль; Аланиз, Мария Э.; Ренвик, Нил; Села, Каролина; Фулга, Тюдор А.; Вэктор, Дэвид Ван; Тушл, Томас; Кларк, Лоррейн Н.; Шелански, Майкл Л. (2015-02-02). «Нарушение регуляции микроРНК-219 способствует нейродегенерации через посттранскрипционную регуляцию тау». Журнал клинических исследований . 125 (2): 681– 686. doi :10.1172/JCI78421. ISSN  0021-9738. PMC 4319412. PMID 25574843  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Первичная_возрастная_тауопатия&oldid=1264687973"