ПримПол
| ПРИМПОЛ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PRIMPOL , CCDC111, MYP22, праймаза и ДНК-направленная полимераза, Primpol1, PrimPol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 615421; МГИ : 3603756; гомологен : 14065; GeneCards : ПРИМПОЛ; ОМА :ПРИМПОЛ - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PrimPol — это белок, кодируемый геном PRIMPOL у людей. [5] [6] [7] PrimPol — это эукариотический белок с активностью ДНК-полимеразы и ДНК-праймазы , участвующий в синтезе ДНК при повреждении . Это первый эукариотический белок, идентифицированный с праймирующей активностью с использованием дезоксирибонуклеотидов . [6] [7] Это также первый белок, идентифицированный в митохондриях , обладающий активностью синтеза ДНК при повреждении.
Этимология
PrimPol был идентифицирован в ходе биоинформатического исследования и первоначально предполагалось, что он обладает только праймазной активностью. [8] Последующие исследования in vitro и in vivo показали, что он обладает как праймазной, так и полимеразной активностью, которые обе локализуются в каталитическом домене PrimPol. [6] [7] [9] По этой причине этому белку было присвоено название PrimPol.
Функция
PrimPol — это ДНК-примаза и ДНК-полимераза, участвующие в репликации ДНК . В отличие от других известных ДНК-полимераз, PrimPol может инициировать репликацию без необходимости в РНК-праймере и может расширяться с праймеров, продуцируемых PrimPol. [6] [7] PrimPol преимущественно инициирует репликацию с использованием дезоксинуклеотидов , а не рибонуклеотидов , и будет расширяться только с зарождающейся цепи ДНК с использованием дезоксинуклеотидов. PrimPol демонстрирует 1000-кратное смещение в сторону спаривания оснований Уотсона-Крика при удлинении цепей ДНК. PrimPol играет пока не идентифицированную роль в ненарушенной репликации, клетки с истощенным PrimPol замедляют прогрессирование репликативной вилки, размножаются медленнее и показывают увеличенные фокусы RPA . [6] [7]
Синтез ДНК через повреждение
PrimPol, как предполагается, играет роль в синтезе ДНК после повреждения. Когда репликативная вилка достигает места повреждения ДНК, она останавливается, что может привести к летальным одноцепочечным разрывам и двухцепочечным разрывам. PrimPol является одной из ряда полимераз, которые могут быть привлечены для репликации прошлых мест повреждения ДНК. PrimPol локализуется в хроматине после УФ-облучения. [6] PrimPol способен обходить сильно искажающие пиримидиновые димеры, образующиеся в результате УФ-облучения ДНК in vitro . [6] [7] PrimPol требует своей праймазной активности для обхода УФ-повреждений in vivo без остановки. [9] [10] Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что PrimPol имеет два отдельных способа действия для обхода повреждений: один при прямом считывании повреждений классическим способом синтеза ДНК после повреждения и один при праймировании ниже по течению от повреждения и заполнении пробела пострепликативно.
В дополнение к повреждениям от УФ-излучения, PrimPol способен обходить основания 8-оксогуанина , которые вырабатываются в ответ на окислительный стресс, это имеет особое значение в окислительной среде митохондрий . [ 7] Репликативная ДНК-полимераза, обнаруженная в митохондриях, pol γ , плохо справляется с этими повреждениями. Кроме того, PrimPol способен обходить сайт AP примерно в 80% случаев. [7]
Структура
PrimPol состоит из двух белковых доменов , каталитического домена праймаза-полимеразы и домена цинкового пальца. [6] [7] Каталитические функции праймазы и полимеразы PrimPol локализуются в домене праймаза-полимеразы, но для активности праймаза PrimPol требуется домен цинкового пальца. [9] [10]
Субклеточная локализация
Было обнаружено, что PrimPol в основном локализуется в цитозоле (47%), а также большие фракции обнаружены в митохондриях (34%) и ядерных компартментах (19%). [7] Митохондриальная фракция PrimPol обнаружена в матриксе митохондрий, а не в мембране или межмембранном пространстве.
Мутации PrimPol
Мутация в гене PRIMPOL коррелирует с миопией . [11] [12] Было показано, что эта мутация тирозина в аспартат (Y89D) приводит к образованию плохо процессирующего варианта белка PrimPol, и этот вариант Y89D препятствует репликативным вилкам in vivo . [12]
Ссылки
- ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000164306 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000038225 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Entrez Gene: Entrez Gene: PRIMPOL праймаза и полимераза (ДНК-направленная)".
- ^ abcdefgh Bianchi J, Rudd SJ, Jozwiakowski SK, Bailey LJ, Soura V, Taylor E, Stevanovic I, Green AJ, Stracker TH, Lindsay HD, Doherty AJ (ноябрь 2014 г.). «PrimPol обходит фотопродукты УФ-излучения во время репликации эукариотической хромосомной ДНК». Molecular Cell . 52 (4): 566– 73. doi :10.1016/j.molcel.2013.10.035. PMC 4228047 . PMID 24267451.
- ^ abcdefghij Гарсиа-Гомес С., Рейес А., Мартинес-Хименес М.И., Чокрон Э.С., Мурон С., Террадос Г., Пауэлл С., Салидо Е., Мендес Дж., Холт И.Дж., Бланко Л. (ноябрь 2014 г.). «PrimPol, архаичная примаза/полимераза, действующая в клетках человека». Молекулярная клетка . 52 (4): 541–53 . doi :10.1016/j.molcel.2013.09.025. ПМК 3899013 . ПМИД 24207056.
- ^ Iyer LM, Koonin EV, Leipe DD, Aravind L (июль 2005 г.). «Происхождение и эволюция суперсемейства архео-эукариотических примаз и связанных с ними белков пальмового домена: структурные идеи и новые члены». Nucleic Acids Research . 33 (12): 3875– 96. doi :10.1093/nar/gki702. PMC 1176014 . PMID 16027112.
- ^ abc Keen BA, Jozwiakowski SK, Bailey LJ, Bianchi J, Doherty AJ (март 2014). «Молекулярное препарирование архитектуры домена и каталитической активности человеческого PrimPol». Nucleic Acids Research . 42 (9): 5830– 45. doi :10.1093/nar/gku214. PMC 4027207. PMID 24682820 .
- ^ ab Мурон С., Родригес-Асебес С., Мартинес-Хименес М.И., Гарсиа-Гомес С., Чокрон С., Бланко Л., Мендес Дж. (ноябрь 2013 г.). «Восстановление синтеза ДНК на остановившихся репликационных вилках с помощью человеческого PrimPol». Структурная и молекулярная биология природы . 20 (12): 1383–9 . doi : 10.1038/nsmb.2719. hdl : 10261/98409 . PMID 24240614. S2CID 28904104.
- ^ Zhao F, Wu J, Xue A, Su Y, Wang X, Lu X, Zhou Z, Qu J, Zhou X (апрель 2013 г.). «Экзомное секвенирование выявляет мутацию CCDC111, связанную с высокой миопией». Генетика человека . 132 (8): 913– 21. doi :10.1007/s00439-013-1303-6. PMID 23579484. S2CID 16845466.
- ^ ab Keen BA, Bailey LJ, Jozwiakowski SK, Doherty AJ (сентябрь 2014 г.). «Мутация человеческого PrimPol, связанная с высокой миопией, имеет дефект репликации ДНК». Nucleic Acids Research . 42 (19): 12102– 11. doi :10.1093/nar/gku879. PMC 4231748. PMID 25262353 .
