Эффект первого прохода
Феномен метаболизма лекарственных средств
Иллюстрация, показывающая систему воротной вены печени

Эффект первого прохождения (также известный как метаболизм первого прохождения или пресистемный метаболизм ) — это явление метаболизма лекарственных средств в определенном месте в организме, которое приводит к снижению концентрации активного лекарственного средства до того, как оно достигнет места действия или системного кровообращения. [1] [2] Эффект в основном связан с перорально принимаемыми препаратами , но некоторые препараты все еще подвергаются метаболизму первого прохождения даже при доставке через альтернативный путь (например, внутривенно , внутримышечно и т. д.). [3] Во время этого метаболизма лекарственное средство теряется в процессе абсорбции , который обычно связан с печенью и стенкой кишечника . Печень является основным местом эффекта первого прохождения; однако он также может возникать в легких, сосудистой системе или других метаболически активных тканях организма.

Известными препаратами, которые испытывают значительный эффект первого прохождения, являются бупренорфин , хлорпромазин , циметидин , диазепам , этанол (употребление алкоголя), имипрамин , инсулин , лидокаин , мидазолам , морфин , петидин , пропранолол и тетрагидроканнабинол (ТГК).

Метаболизм первого прохождения не следует путать с метаболизмом первой фазы , который представляет собой отдельный процесс.

Факторы

Пресистемный метаболизм может происходить в печени (для пропранолола, лидокаина, клометиазола и нитроглицерина) или в кишечнике (для бензилпенициллина и инсулина ). [4] Четыре основные системы, которые влияют на пресистемный эффект препарата, — это ферменты желудочно-кишечного тракта , [ 5 ] ферменты стенки желудочно-кишечного тракта, [6] [7] [8] бактериальные ферменты [5] и печеночные ферменты. [6] [7] [9]

Первый проход через печень

После того, как лекарство проглочено, оно всасывается пищеварительной системой и попадает в печеночную портальную систему . Оно переносится через воротную вену в печень, прежде чем достигнет остальной части тела. Печень метаболизирует многие лекарства, иногда в такой степени, что только небольшое количество активного лекарства выходит из печени в остальную часть кровеносной системы . Таким образом, это первое прохождение через печень может значительно снизить биодоступность лекарства.

Примером препарата, где метаболизм первого прохода является осложнением и недостатком, является противовирусный препарат ремдесивир . Ремдесивир нельзя вводить перорально, поскольку вся доза будет задержана в печени, мало достигнув системного кровообращения или целевых органов и клеток (например, клеток, инфицированных SARS-CoV-2 ). [10] [11] По этой причине ремдесивир вводят путем внутривенной инфузии, минуя воротную вену. Однако значительная печеночная экстракция все еще происходит из-за метаболизма второго прохода, при котором часть венозной крови проходит через воротную вену печени и гепатоциты.

Разработка лекарств

При разработке лекарств кандидаты на лекарственные препараты могут иметь хорошее сходство с лекарствами , но не проходить метаболизм первого прохождения, поскольку он биохимически селективен . [ неоднозначно ] Физиологически обоснованные фармакокинетические модели (PBPK) используются для прогнозирования метаболизма первого прохождения, хотя они требуют специфичных для соединений корректировок из-за изменчивости проницаемости слизистой оболочки кишечника и других факторов. [12] [13] [14] Экспрессия ферментов также различается у разных людей, что может влиять на эффективность метаболизма первого прохождения и, следовательно, на биодоступность препарата. [6]

Цитохромы P450 , особенно CYP3A4 , играют решающую роль в метаболизме первого прохождения, влияя на биодоступность лекарственных средств. [15] [12] [16]

Смягчение

Преобразование препарата в пролекарство может помочь избежать метаболизма первого прохода, тем самым улучшая его биодоступность. [17] Модели in vitro, такие как использование микрофлюидных чипов , имитирующих кишечник и печень, позволяют проводить более точное изучение разработки препарата.

Модели in vitro, такие как использование микрофлюидных чипов, имитирующих кишечник и печень, позволяют более точно изучать метаболизм первого прохождения, способствуя разработке лекарств с лучшими профилями абсорбции. [18] [19] [20]

Пути введения

Альтернативные пути введения , такие как инсуффляция , ректальное введение , [21] [22] внутривенное , внутримышечное , ингаляционное аэрозольное , трансдермальное или сублингвальное , позволяют избежать или частично избежать эффекта первого прохождения, поскольку они позволяют лекарственным средствам всасываться непосредственно в системный кровоток . [23]

Препараты с высоким эффектом первого прохождения обычно имеют значительно более высокую пероральную дозу, чем сублингвальная или парентеральная доза. Существуют выраженные индивидуальные различия в пероральной дозе из-за различий в степени метаболизма первого прохождения, часто среди нескольких других факторов. Пероральная биодоступность многих уязвимых препаратов, по-видимому, увеличивается у пациентов с нарушенной функцией печени. Биодоступность также увеличивается, если одновременно дается другой препарат, конкурирующий за ферменты метаболизма первого прохождения (например, пропранолол и хлорпромазин ).

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Роуленд, Малкольм (январь 1972 г.). «Влияние пути введения на доступность лекарств». Журнал фармацевтических наук . 61 (1): 70– 74. doi :10.1002/jps.2600610111. ISSN  0022-3549. PMID  5019220.
  2. ^ Понд, Сьюзан М.; Тозер, Томас Н. (январь 1984). «Первоочередное выведение». Клиническая фармакокинетика . 9 (1): 1– 25. doi :10.2165/00003088-198409010-00001. ISSN  0312-5963. PMID  6362950. S2CID  28006040.
  3. ^ Карлин, Мишель Г. (2023-01-01), «Фармакология и механизм действия лекарств», в Houck, Max M. (ред.), Энциклопедия судебных наук, третье издание (третье издание) , Оксфорд: Elsevier, стр.  144–154 , doi :10.1016/b978-0-12-823677-2.00086-6, ISBN 978-0-12-823678-9, получено 2024-01-17
  4. ^ Bath-Hextall, Fiona (16 октября 2013 г.). «Понимание метаболизма первого прохода». Ноттингемский университет. Архивировано из оригинала 28 июля 2021 г. Получено 26 октября 2017 г.
  5. ^ ab Ilett, Kenneth F.; Tee, Lisa BG; Reeves, Philip T.; Minchin, Rodney F. (1990-01-01). «Меболизм лекарств и других ксенобиотиков в просвете и стенке кишечника». Pharmacology & Therapeutics . 46 (1): 67– 93. doi :10.1016/0163-7258(90)90036-2. ISSN  0163-7258.
  6. ^ abc Thummel, Kenneth E.; Kunze, Kent L.; Shen, Danny D. (1997-09-15). "Процессы ферментативного катализа первичной печеночной и кишечной экстракции лекарств". Advanced Drug Delivery Reviews . First-pass Metabolism and Its Impact on Oral Drug Delivery. 27 (2): 99– 127. doi :10.1016/S0169-409X(97)00039-2. ISSN  0169-409X. PMID  10837554.
  7. ^ ab Drozdzik, Marek; Busch, Diana; Lapczuk, Joanna; Müller, Janett; Ostrowski, Marek; Kurzawski, Mateusz; Oswald, Stefan (2018). «Обилие белка в клинически значимых ферментах, метаболизирующих лекарства, в печени и кишечнике человека: сравнительный анализ в парных образцах тканей». Клиническая фармакология и терапия . 104 (3): 515– 524. doi :10.1002/cpt.967. ISSN  1532-6535. PMID  29205295.
  8. ^ Доэрти, Маргарет М.; Чарман, Уильям Н. (2002-04-01). «Слизистая оболочка тонкого кишечника». Клиническая фармакокинетика . 41 (4): 235–253 . doi :10.2165/00003088-200241040-00001. ISSN  1179-1926. PMID  11978143.
  9. ^ Bramer, SL; Au, JL; Wientjes, MG (1993). «Желудочно-кишечная и печеночная первичная элиминация 2',3'-дидезоксиинозина у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 265 (2): 731– 738. ISSN  0022-3565. PMID  8496819.
  10. ^ Ян, Виктория К.; Мюллер, Флориан Л. (2020). «Преимущества родительского нуклеозида GS-441524 по сравнению с Ремдесивиром для лечения COVID-19». ACS Medicinal Chemistry Letters . 11 (7): 1361– 1366. doi :10.1021/acsmedchemlett.0c00316. PMC 7315846. PMID  32665809 . 
  11. ^ "Информационный листок для поставщиков медицинских услуг Экстренное разрешение на использование (EUA) препарата Veklury® (ремдесивир)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 12 мая 2020 г. Получено 4 июля 2024 г.
  12. ^ ab Henriot, Justine; Dallmann, André; Dupuis, François; Perrier, Jérémy; Frechen, Sebastian (2025). «Моделирование PBPK: Какова роль экспрессии CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте для точного прогнозирования метаболизма первого прохода?». CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology . 14 (1): 130– 141. doi :10.1002/psp4.13249. ISSN  2163-8306. PMC 11706425. PMID 39359052  . 
  13. ^ Heikkinen, Aki T.; Baneyx, Guillaume; Caruso, Antonello; Parrott, Neil (29.09.2012). «Применение моделирования PBPK для прогнозирования кишечного метаболизма субстратов CYP3A у человека – оценка и исследование случая с использованием GastroPlus™». European Journal of Pharmaceutical Sciences . 47 (2): 375– 386. doi :10.1016/j.ejps.2012.06.013. ISSN  0928-0987. PMID  22759901.
  14. ^ Gertz, Michael; Harrison, Anthony; Houston, J. Brian; Galetin, Aleksandra (2010). «Прогнозирование метаболизма первого прохода в кишечнике человека 25 субстратов CYP3A на основе данных о клиренсе и проницаемости in vitro». Drug Metabolism and Disposition . 38 (7): 1147– 1158. doi :10.1124/dmd.110.032649. ISSN  0090-9556. PMID  20368326.
  15. ^ Джонс, Кристофер Р.; Хэтли, Оливер Дж. Д.; Унгелл, Анна-Лена; Хильгендорф, Констанце; Питерс, Шейла Энни; Ростами-Ходжеган, Амин (2016-05-01). «Метаболизм стенки кишечника. Применение доклинических моделей для прогнозирования абсорбции лекарств у человека и их первого прохождения». Журнал AAPS . 18 (3): 589– 604. doi :10.1208/s12248-016-9889-y. ISSN  1550-7416. PMC 5256607. PMID 26964996  . 
  16. ^ Gertz, Michael; Harrison, Anthony; Houston, J. Brian; Galetin, Aleksandra (2010). «Прогнозирование метаболизма первого прохода в кишечнике человека 25 субстратов CYP3A на основе данных о клиренсе и проницаемости in vitro». Drug Metabolism and Disposition . 38 (7): 1147– 1158. doi :10.1124/dmd.110.032649. ISSN  0090-9556. PMID  20368326.
  17. ^ Шакья, Ашок К.; Аль-Наджар, Белал О.; Деб, Пран Кишор; Наик, Раджашри Р.; Текаде, Ракеш К. (2018-01-01), Текаде, Ракеш К. (ред.), "Глава 8 - Рассмотрение метаболизма первого прохода при разработке фармацевтических продуктов", Рассмотрение дизайна лекарственных форм , Достижения в разработке и исследовании фармацевтических продуктов, Academic Press, стр.  259–286 , doi :10.1016/b978-0-12-814423-7.00008-3, ISBN 978-0-12-814423-7
  18. ^ Ли, Бо-Ын; Ким, До-Кён; Ли, Хёниль; Юн, Сиён; Пак, Син-Хён; Ли, Сунчхоль; Ю, Чонман (2021). «Повторное изложение метаболизма первого прохода с использованием микрофлюидного чипа и органоида, напечатанных на 3D-принтере». Клетки . 10 (12): 3301. doi : 10.3390/cells10123301 . ISSN  2073-4409. PMC 8699265. PMID 34943808  . 
  19. ^ Ли, Дон Ук; Ха, Сан Гын; Чой, Инвук; Сон, Джон Хван (2017-11-07). «3D-чип кишечника и печени с моделью PK для прогнозирования метаболизма первого прохода». Biomedical Microdevices . 19 (4): 100. doi :10.1007/s10544-017-0242-8. ISSN  1572-8781.
  20. ^ Чхве, Аэрим; Ха, Сан Гын; Чхве, Инвук; Чхве, Наквон; Сон, Джон Хван (2017-01-10). «Микрожидкостный чип кишечника и печени для воспроизведения метаболизма первого прохода». Biomedical Microdevices . 19 (1): 4. doi :10.1007/s10544-016-0143-2. ​​ISSN  1572-8781. PMID  28074384.
  21. ^ de Boer, AG; Breimer, DD (1997-11-10). «Эффект первого прохождения через печень и контролируемая доставка лекарств после ректального введения». Advanced Drug Delivery Reviews . Rectal Drug Delivery. 28 (2): 229– 237. doi :10.1016/S0169-409X(97)00074-4. ISSN  0169-409X.
  22. ^ Тейлор, Кевин; Олтон, Майкл Э., ред. (2022). «Проектирование лекарственных форм». Aulton's Pharmaceutics: проектирование и производство лекарств (6-е изд.). sl: Elsevier Health Sciences. стр. 5. ISBN 978-0-7020-8154-5.
  23. ^ Матиас, Нил Р.; Хуссейн, Мунир А. (2009). «Неинвазивная системная доставка лекарств: соображения о возможности разработки альтернативных путей введения». Журнал фармацевтических наук . 99 (1): 1– 20. doi :10.1002/jps.21793. ISSN  0022-3549. PMID  19499570.
  • Национальная медицинская библиотека , Токсикология Учебник II , Влияние пути воздействия Архивировано 11 июня 2010 г. на Wayback Machine
  • Herman TF, Santos C. First Pass Effect. 24 сентября 2022 г. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; январь 2022 г.–. PMID 31869143.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Эффект_первого_прохода&oldid=1272000416"