Рекрутинг поликомба при инактивации Х-хромосомы
Одно исследование с высоким разрешением показало, что Xist и PRC2 не взаимодействуют напрямую (см. выше), тогда как второе исследование показало, что они тесно и статистически значимо связаны.

Инактивация Х-хромосомы (XCI) — это явление, которое было отобрано в ходе эволюции для балансировки дозировки генов, сцепленных с Х-хромосомой, между самками XX и самцами XY. [1]

Фазы

XCI обычно делится на две фазы: фазу установления, когда подавление генов обратимо, и фазу поддержания, когда подавление генов становится необратимым. [2] Во время фазы установления инактивации X-хромосомы (XCI) РНК Xist , главный регулятор этого процесса, моноаллельно повышается [3] и распространяется в цис-положении вдоль будущей неактивной X (Xi), перемещается на периферию ядра. [4] [5] [6] и рекрутирует репрессивные комплексы ремоделирования хроматина [7] Среди них Xist рекрутирует белки репрессивных комплексов Polycomb . [8] [9] Вопрос о том, рекрутирует ли Xist непосредственно репрессивный комплекс Polycomb 2 (PRC2) в хроматин [10] или это рекрутирование является следствием опосредованных Xist изменений в хроматине, является предметом интенсивных дебатов. [11]

Механизм

Некоторые исследования показали, что компоненты PRC2 не связаны с РНК Xist или не взаимодействуют функционально. [12] [13] [14] [15] Однако другое исследование показало с помощью масс-спектрометрического анализа, [16] , что две субъединицы PRC2 могут взаимодействовать с Xist, хотя эти белки также встречаются в других комплексах и не являются уникальными компонентами комплекса PRC2.

PRC2 напрямую и с очень высокой аффинностью (константы диссоциации 10-100 наномоляр) связывает A-повтор (RepA) РНК Xist, [17] [18] поддерживая опосредованное Xist привлечение PRC2 к X-хромосоме. Однако неясно, происходят ли такие взаимодействия in vivo в физиологических условиях. [19] Неспособность обнаружить белки PRC2 при функциональных скринингах может быть связана с тем, что клетки не способны выживать или конкурировать без PRC2 или неполных скринингов. Два анализа микроскопии сверхвысокого разрешения представили различные точки зрения. Один показал, что Xist и PRC2 пространственно разделены, [20] в то время как другой показал, что Xist и PRC2 тесно связаны. [21] Возможно, что несколько механизмов привлекают PRC2 параллельно, включая прямое опосредованное Xist привлечение, адаптерные белки, изменения хроматина, исключение РНК-полимеразы II или привлечение PRC1. [22] [23] Например, набор PRC2 связан с убиквитинированием H2A119, опосредованным PRC1, в дифференцирующихся эмбриональных стволовых клетках (ESC). [24] [25] [26] где набор PRC1 опосредован hnrnpK и Xist repB. [25] [26] В полностью дифференцированных клетках набор PRC2, по-видимому, зависит от Xist RepA. [26] Возможно, что альтернативные и дополнительные пути, такие как разделение фаз [27] [28], работают для установления набора PRC2 на X в различных экспериментальных системах и на различных стадиях развития. См. также работу из лаборатории Тартальи (https://en.wikipedia.org/wiki/Gian_Gaetano_Tartaglia)


Ссылки

  1. ^ Нора EP, Херд E (ноябрь 2009 г.). «Инактивация Х-хромосомы: когда дозировка имеет значение». Cell . 139 (5): 865– 7. doi : 10.1016/j.cell.2009.11.009 . PMID  19945374.
  2. ^ Wutz A, Jaenisch R (апрель 2000 г.). «Переход от обратимой к необратимой инактивации X запускается во время дифференциации ES-клеток». Molecular Cell . 5 (4): 695–705 . doi : 10.1016/s1097-2765(00)80248-8 . PMID  10882105.
  3. ^ Cerase A, Young AN, Ruiz NB, Buness A, Sant GM, Arnold M и др. (апрель 2021 г.). «Chd8 регулирует инактивацию X-хромосомы у мышей посредством тонкой настройки контроля экспрессии Xist». Communications Biology . 4 (1): 485. doi : 10.1038/s42003-021-01945-1 . PMC 8050208 . PMID  33859315. 
  4. ^ Chen CK, Blanco M, Jackson C, Aznauryan E, Ollikainen N, Surka C и др. (октябрь 2016 г.). «Xist рекрутирует X-хромосому в ядерную пластинку, чтобы обеспечить сайленсинг на уровне хромосом». Science . 354 (6311): 468– 472. Bibcode :2016Sci...354..468C. doi : 10.1126/science.aae0047 . PMID  27492478.
  5. ^ Young AN, Perlas E, Ruiz-Blanes N, Hierholzer A, Pomella N, Martin-Martin B и др. (апрель 2021 г.). «Удаление N-концевых доменов LBR воспроизводит фенотипы аномалии Пельгера-Хьюэта у мышей, не нарушая инактивацию Х-хромосомы». Communications Biology . 4 (1): 478. doi : 10.1038/s42003-021-01944-2 . PMC 8041748 . PMID  33846535. 
  6. ^ Zhang LF, Huynh KD, Lee JT (май 2007). «Перинуклеолярное нацеливание неактивной X во время фазы S: доказательства роли в поддержании молчания». Cell . 129 (4): 693–706 . doi : 10.1016/j.cell.2007.03.036 . PMID  17512404.
  7. ^ Chow J, Heard E (июнь 2009). «Инактивация X и сложности подавления половой хромосомы». Current Opinion in Cell Biology . 21 (3): 359– 66. doi :10.1016/j.ceb.2009.04.012. PMID  19477626.
  8. ^ de Napoles M, Mermoud JE, Wakao R, Tang YA, Endoh M, Appanah R и др. (ноябрь 2004 г.). «Белки группы Polycomb Ring1A/B связывают убиквитинирование гистона H2A с наследуемым подавлением генов и инактивацией X». Developmental Cell . 7 (5): 663–76 . doi : 10.1016/j.devcel.2004.10.005 . PMID  15525528.
  9. ^ Plath K, Fang J, Mlynarczyk-Evans SK, Cao R, Worringer KA, Wang H и др. (апрель 2003 г.). "Роль метилирования лизина 27 гистона H3 в инактивации X". Science . 300 (5616): 131– 5. Bibcode :2003Sci...300..131P. doi : 10.1126/science.1084274 . PMID  12649488. S2CID  28578313.
  10. ^ Zhao J, Sun BK, Erwin JA, Song JJ, Lee JT (октябрь 2008 г.). «Поликомбовые белки, нацеленные на РНК с коротким повтором в мышиной Х-хромосоме». Science . 322 (5902): 750– 6. Bibcode :2008Sci...322..750Z. doi :10.1126/science.1163045. PMC 2748911 . PMID  18974356. 
  11. ^ Cerase A, Smeets D, Tang YA, Gdula M, Kraus F, Spivakov M и др. (февраль 2014 г.). «Пространственное разделение РНК Xist и поликомбовых белков, выявленное с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (6): 2235– 40. Bibcode : 2014PNAS..111.2235C. doi : 10.1073/pnas.1312951111 . PMC 3926064. PMID  24469834 . 
  12. ^ Chu C, Zhang QC, da Rocha ST, Flynn RA, Bharadwaj M, Calabrese JM и др. (апрель 2015 г.). «Систематическое открытие белков, связывающих Xist РНК». Cell . 161 (2): 404– 16. doi :10.1016/j.cell.2015.03.025. PMC 4425988 . PMID  25843628. 
  13. ^ McHugh CA, Chen CK, Chow A, Surka CF, Tran C, McDonel P и др. (май 2015 г.). «The Xist lncRNA взаимодействует напрямую с SHARP для подавления транскрипции через HDAC3». Nature . 521 (7551): 232– 6. Bibcode :2015Natur.521..232M. doi :10.1038/nature14443. PMC 4516396 . PMID  25915022. 
  14. ^ Moindrot B, Cerase A, Coker H, Masui O, Grijzenhout A, Pintacuda G и др. (Июль 2015 г.). «Объединенный скрининг shRNA идентифицирует Rbm15, Spen и Wtap как факторы, необходимые для подавления генов с помощью РНК Xist». Cell Reports . 12 (4): 562– 72. doi :10.1016/j.celrep.2015.06.053. PMC 4534822 . PMID  26190105. 
  15. ^ Monfort A, Di Minin G, Postlmayr A, Freimann R, Arieti F, Thore S, Wutz A (июль 2015 г.). «Идентификация Spen как решающего фактора для функции Xist посредством прямого генетического скрининга в гаплоидных эмбриональных стволовых клетках». Cell Reports . 12 (4): 554– 61. doi :10.1016/j.celrep.2015.06.067. PMC 4530576 . PMID  26190100. 
  16. ^ Minajigi A, Froberg J, Wei C, Sunwoo H, Kesner B, Colognori D и др. (июль 2015 г.). «Хромосомы. Комплексный интерактом Xist выявляет отталкивание когезина и РНК-управляемую конформацию хромосом». Science . 349 (6245). doi :10.1126/science.aab2276. PMC 4845908 . PMID  26089354. 
  17. ^ Cifuentes-Rojas C, Hernandez AJ, Sarma K, Lee JT (июль 2014 г.). «Регуляторные взаимодействия между РНК и поликомбовым репрессивным комплексом 2». Molecular Cell . 55 (2): 171– 85. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.009. PMC 4107928 . PMID  24882207. 
  18. ^ Davidovich C, Wang X, Cifuentes-Rojas C, Goodrich KJ, Gooding AR, Lee JT, Cech TR (февраль 2015 г.). «К консенсусу по специфичности связывания и промискуитету PRC2 для РНК». Molecular Cell . 57 (3): 552– 8. doi :10.1016/j.molcel.2014.12.017. PMC 4320675 . PMID  25601759. 
  19. ^ Cerase A, Tartaglia GG (сентябрь 2020 г.). «Длинное некодирующее РНК-поликомбное интимное рандеву». Open Biology . 10 (9): 200126. doi :10.1098/rsob.200126. PMC 7536065 . PMID  32898472. 
  20. ^ Cerase A, Pintacuda G, Tattermusch A, Avner P (август 2015 г.). "Локализация и функция Xist: новые идеи с нескольких уровней". Genome Biology . 16 (1): 166. doi : 10.1186/s13059-015-0733-y . PMC 4539689. PMID  26282267 . 
  21. ^ Sunwoo H, Wu JY, Lee JT (август 2015 г.). «Комплекс Xist RNA-PRC2 при разрешении 20 нм выявляет низкую стехиометрию Xist и предполагает механизм hit-and-run в клетках мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (31): E4216-25. Bibcode : 2015PNAS..112E4216S. doi : 10.1073/pnas.1503690112 . PMC 4534268. PMID  26195790 . 
  22. ^ Pintacuda G, Cerase A (октябрь 2015 г.). «Уроки инактивации X из дифференциации эмбриональных стволовых клеток мыши». Stem Cell Reviews and Reports . 11 (5): 699– 705. doi :10.1007/s12015-015-9597-5. PMC 4561061. PMID  26198263. 
  23. ^ Pinter SF (август 2016). «История двух городов: как Xist и его партнеры локализуются и подавляют двухкомпонентный X». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 56 : 19– 34. doi : 10.1016/j.semcdb.2016.03.023. PMID  27072488.
  24. ^ Almeida M, Pintacuda G, Masui O, Koseki Y, Gdula M, Cerase A и др. (июнь 2017 г.). «PCGF3/5-PRC1 инициирует рекрутирование Polycomb при инактивации X-хромосомы». Science . 356 (6342): 1081– 1084. Bibcode :2017Sci...356.1081A. doi :10.1126/science.aal2512. PMC 6522364 . PMID  28596365. 
  25. ^ ab Pintacuda G, Wei G, Roustan C, Kirmizitas BA, Solcan N, Cerase A и др. (декабрь 2017 г.). "hnRNPK привлекает PCGF3/5-PRC1 к B-повтору Xist RNA для установления поликомб-опосредованного хромосомного сайленсинга". Molecular Cell . 68 (5): 955–969.e10. doi :10.1016/j.molcel.2017.11.013. PMC 5735038 . PMID  29220657. 
  26. ^ abc Pintacuda G, Young AN, Cerase A (2017). "Функция по структуре: обзор длинной некодирующей РНК Xist". Frontiers in Molecular Biosciences . 4 : 90. doi : 10.3389/fmolb.2017.00090 . PMC 5742192. PMID  29302591 . 
  27. ^ Cerase A, Armaos A, Cid F, Avner P, Tartaglia GG (2018-06-20). "Xist IncRNA формирует гранулы подавления, которые вызывают образование гетерохроматина и привлечение репрессивных комплексов путем разделения фаз": 351015. doi : 10.1101/351015 . {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  28. ^ Серасе А, Армаос А, Ноймайер С, Авнер П, Гуттман М, Тарталья Г.Г. (май 2019 г.). «Разделение фаз приводит к инактивации Х-хромосомы: гипотеза». Структурная и молекулярная биология природы . 26 (5): 331–334 . doi : 10.1038/s41594-019-0223-0. hdl : 11573/1279455 . PMID  31061525. S2CID  146112261.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Polycomb_recruitment_in_X_chromosome_inactivation&oldid=1238548960"