Фосфоглюконатдегидрогеназа (декарбоксилирование)
фосфоглюконатдегидрогеназа (декарбоксилирование)
Димер фосфоглюконатдегидрогеназы, Овца
Идентификаторы
Номер ЕС1.1.1.44
Номер CAS9073-95-4
Базы данных
ИнтЭнзIntEnz вид
БРЕНДАзапись BRENDA
ExPASyNiceZyme вид
КЕГГзапись KEGG
МетаЦикметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияАмиГО / КвикГО
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

В энзимологии фосфоглюконатдегидрогеназа (декарбоксилирующая) ( КФ 1.1.1.44) — это фермент , катализирующий химическую реакцию

6-фосфо-D-глюконат + НАДФ + D-рибулозо-5-фосфат + CO 2 + НАДФН ⇌ {\displaystyle \rightleftharpoons}

Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются 6-фосфо-D-глюконат и НАДФ + , тогда как его тремя продуктами являются D-рибулозо-5-фосфат , СО2 и НАДФН .

Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , в частности, тех, которые действуют на группу CH-OH донора с NAD + или NADP + в качестве акцептора. Систематическое название этого класса ферментов - 6-фосфо-D-глюконат:NADP + 2-оксидоредуктаза (декарбоксилирующая) . Другие общеупотребительные названия включают дегидрогеназу фосфоглюконовой кислоты , 6-фосфоглюконовую дегидрогеназу , 6-фосфоглюконовую карбоксилазу , 6-фосфоглюконатдегидрогеназу (декарбоксилирующую) и 6-фосфо-D-глюконатдегидрогеназу . Этот фермент участвует в пентозофосфатном пути . Он использует один кофактор - марганец .

Структура фермента

Общая структура, а также несколько критических остатков 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, по-видимому, хорошо сохраняются у различных видов. Фермент представляет собой димер , в котором каждая субъединица содержит три домена. N-концевой домен связывания кофермента содержит складку Россмана с дополнительными α/β единицами. Второй домен состоит из ряда альфа-спиральных структур, а C-концевой домен состоит из короткого хвоста. [1] Хвосты двух субъединиц взаимодействуют друг с другом, образуя подвижную крышку на активном сайте фермента. [2]

По состоянию на конец 2007 года для этого класса ферментов было решено 11 структур с кодами доступа PDB 1PGJ, 1PGN, 1PGO, 1PGP, 1PGQ, 2IYO, 2IYP, 2IZ0, 2IZ1, 2P4Q и 2PGD.

Механизм действия фермента

Считается, что превращение 6-фосфоглюконата и НАДФ в рибулозо-5-фосфат , диоксид углерода и НАДФН происходит по последовательному механизму с упорядоченным высвобождением продукта. Сначала 6-фосфоглюконат окисляется до 3-кето-6-фосфоглюконата, и образуется и высвобождается НАДФН. Затем промежуточное соединение декарбоксилируется, образуя 1,2-ендиол рибулозо-5-фосфата, который таутомеризуется с образованием рибулозо-5-фосфата. [3] Считается, что высокие уровни НАДФН ингибируют фермент, в то время как 6-фосфоглюконат активирует фермент. [4]

Биологическая функция

6-фосфоглюконатдегидрогеназа участвует в производстве рибулозо-5-фосфата, который используется в синтезе нуклеотидов , и функционирует в пентозофосфатном пути как основной генератор клеточного НАДФН. [5]

Релевантность заболевания

Поскольку НАДФН требуется как тиоредоксинредуктазе , так и глутатионредуктазе для восстановления окисленного тиоредоксина и глутатиона, считается, что 6-фосфоглюконатдегидрогеназа участвует в защите клеток от окислительного повреждения . [6] Несколько исследований связывают окислительный стресс с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера , [7] [8], а также рак , [9] [10] Эти исследования показали, что активность фосфоглюконатдегидрогеназы повышается как в опухолевых клетках, так и в соответствующих корковых областях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, [11] скорее всего, как компенсаторная реакция на высокоокислительную среду.

Недавно фосфоглюконатдегидрогеназа была предложена в качестве потенциальной лекарственной мишени для африканской сонной болезни ( трипаносомоза ). Пентозофосфатный путь защищает трипаносомы от окислительного стресса посредством генерации НАДФН и обеспечивает углеводные промежуточные продукты, используемые в синтезе нуклеотидов. [12] Структурные различия между млекопитающими и трипаносомной 6-фосфоглюконатдегидрогеназой позволили разработать селективные ингибиторы фермента. В настоящее время изучаются фосфорилированные углеводные субстраты и аналоги переходного состояния , аналоги неуглеводных субстратов и соединения на основе трифенилметана. [13]

Ссылки

  1. ^ Филлипс К., Говер С., Адамс М.Дж. (1995). «Структура 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, уточненная при разрешении 2 Å» (PDF) . Acta Crystallogr. D. 51 ( 3): 290–304. Bibcode : 1995AcCrD..51..290P. doi : 10.1107/S0907444994012229. PMID  15299295.
  2. ^ He W, Wang Y, Liu W, Zhou CZ (2007). "Кристаллическая структура 6-фосфоглюконатдегидрогеназы Saccharomyces cerevisiae Gnd1". BMC Struct. Biol . 7 : 38. doi : 10.1186/1472-6807-7-38 . PMC 1919378. PMID  17570834 . 
  3. ^ Chen YY, Ko TP, Chen WH, Lo LP, Lin CH, Wang AH (2010). «Конформационные изменения, связанные со связыванием кофактора/субстрата 6-фосфоглюконатдегидрогеназы из Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae: последствия для механизма фермента» (PDF) . J. Struct. Biol . 169 (1): 25–35. doi :10.1016/j.jsb.2009.08.006. PMID  19686854.
  4. ^ Rippa M, Giovannini PP, Barrett MP, Dallocchio F, Hanau S (1998). «6-Фосфоглюконатдегидрогеназа: механизм действия, исследованный путем сравнения фермента из разных видов». Biochim. Biophys. Acta . 1429 (1): 83–92. doi :10.1016/S0167-4838(98)00222-2. PMID  9920387.
  5. ^ He W, Wang Y, Liu W, Zhou CZ (2007). "Кристаллическая структура 6-фосфоглюконатдегидрогеназы Saccharomyces cerevisiae Gnd1". BMC Struct. Biol . 7 : 38. doi : 10.1186/1472-6807-7-38 . PMC 1919378. PMID  17570834 . 
  6. ^ He W, Wang Y, Liu W, Zhou CZ (2007). "Кристаллическая структура 6-фосфоглюконатдегидрогеназы Saccharomyces cerevisiae Gnd1". BMC Struct. Biol . 7 : 38. doi : 10.1186/1472-6807-7-38 . PMC 1919378. PMID  17570834 . 
  7. ^ Palmer AM (1999). «Активность пентозофосфатного пути увеличивается в ответ на окислительный стресс при болезни Альцгеймера». J. Neural Transm . 106 (3–4): 317–328. doi :10.1007/s007020050161. PMID  10392540. S2CID  20352349.
  8. ^ Мартинс Р. Н., Харпер К. Г., Стоукс ГБ, Мастерс К. Л. (1986). «Повышенная активность церебральной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при болезни Альцгеймера может отражать окислительный стресс». J. Neurochem . 46 (4): 1042–1045. doi :10.1111/j.1471-4159.1986.tb00615.x. PMID  3950618. S2CID  337317.
  9. ^ Toyokuni S, Okamoto K, Yodoi J, Hiai H (1995). "Постоянный окислительный стресс при раке". FEBS Lett . 358 (1): 1–3. Bibcode :1995FEBSL.358....1T. doi : 10.1016/0014-5793(94)01368-B . PMID  7821417. S2CID  16090349.
  10. ^ Nerurkar VR, Ishwad CS, Seshadri R, Naik SN, Lalitha VS (1990). «Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы в нормальной молочной железе собак и в опухолях молочной железы и их корреляция с рецепторами эстрогена». J. Comp. Pathol . 102 (2): 191–195. doi :10.1016/S0021-9975(08)80124-7. PMID  2324341.
  11. ^ Palmer AM (1999). «Активность пентозофосфатного пути увеличивается в ответ на окислительный стресс при болезни Альцгеймера». J. Neural Transm . 106 (3–4): 317–328. doi :10.1007/s007020050161. PMID  10392540. S2CID  20352349.
  12. ^ Dardonville C, Rinaldi E, Hanau S, Barrett MP, Brun R, Gilbert IH (2003). «Синтез и биологическая оценка субстратных ингибиторов 6-фосфоглюконатдегидрогеназы как потенциальных лекарств против африканского трипаносомоза». Bioorg. Med. Chem . 11 (14): 3205–14. doi :10.1016/S0968-0896(03)00191-3. PMID  12818683.
  13. ^ Hanau S, Rinaldi E, Dallocchio F, Gilbert IH, Dardonville C, Adams MJ, Gover S, Barrett MP (2004). «6-фосфоглюконатдегидрогеназа: мишень для лекарств в африканских трипаносомах». Curr. Med. Chem . 11 (19): 2639–50. doi :10.2174/0929867043364441. PMID  15544466.
  • Диккенс Ф., Глок GE (1951). «Прямое окисление глюкозо-6-фосфата, 6-фосфоглюконата и пентозо-5-фосфатов ферментами животного происхождения». Biochem. J . 50 (1): 81–95. doi :10.1042/bj0500081. PMC  1197610 . PMID  14904376.
  • Bonsignore A; Horecker BL (1961). «Очистка и свойства дегидрогеназы II бета-L-гидроксикислоты. Выделение бета-кето-L-глюконовой кислоты, промежуточного продукта в биосинтезе L-ксилулозы». J. Biol. Chem . 236 : 2975–2980.
  • Scott DBM; Cohen SS (1953). «Окислительный путь метаболизма углеводов в Escherichia coli. 1. Выделение и свойства глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы». Biochem. J . 55 (1): 23–33. doi :10.1042/bj0550023. PMC  1269129 . PMID  13093611.
  • Scott DBM; Cohen SS (1957). «Окислительный путь метаболизма углеводов в Escherichia coli. 5. Выделение и идентификация рибулозофосфата, полученного из 6-фосфоглюконата дегидрогеназой E. coli». Biochem. J . 65 (4): 686–689. doi :10.1042/bj0650686. PMC  1199937 . PMID  13426085.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Фосфоглюконатдегидрогеназа_(декарбоксилирование)&oldid=1247178092"