Форатоксин и вискотоксин

Форатоксины — это группа пептидных токсинов, которые принадлежат к семейству тионинов , подразделению небольших растительных токсинов (молекулярная масса 5000 кДа). [1] Форатоксины — это белки, присутствующие в листьях и ветвях Phoradendron , широко известного как американский вариант омелы, растения, которое обычно используется в качестве украшения во время праздничного сезона. Ягоды омелы не содержат форатоксинов, что делает их менее токсичными по сравнению с другими частями растения. Токсичность омелы зависит от дерева-хозяина, поскольку омела, как известно, является полупаразитом. Дерево-хозяин обеспечивает фиксированные неорганические азотные соединения, необходимые омеле для синтеза форатоксинов. [2]

Вискотоксины — это аналогичные растительные тионины, вырабатываемые из листьев и стеблей европейской омелы ( Viscum album ). [3]

История

История форатоксина наполнена мифами, легендами и другими магическими историями. Омела — полупаразитическое растение, иногда использующее дубы в качестве своего хозяина. Для таких исторических народов, как галлы и друиды, дубы были священными. Это привело к поверьям, что омела, содержащая вискотоксин, была лекарством от всех болезней. Эти истории жили много лет и были распространены по Америке европейскими поселенцами, которые приехали в Соединенные Штаты и приняли американскую омелу ( Phoradendron ) за более ядовитую европейскую омелу ( Viscum album ). Это обеспечило таинственное прошлое, принадлежащее вискотоксину, и форатоксина. [4] [5]

Структура и реакционная способность

Мотив сворачивания и общая топология форатоксинов идентичны мотиву крамбина . Белки форатоксина сворачиваются в две антипараллельные амфипатические спирали, которые перпендикулярны двухцепочечному бета-слою и С-концевой области спирали. Общая конфигурация белка напоминает форму греческой заглавной буквы гамма. [6] Форатоксин содержит три дисульфидных мостика . [1] Форатоксин проявляет различные черты, типичные для мембрано-активных белков, он компактен, содержит много основных аминокислотных остатков и содержит одну слабополярную плоскую грань. [7]

Вероятно, что форатоксины имеют множественные состояния агрегации и могут существовать как мономер, димер или тетрамер, состоящий из димера димеров. Состояние агрегации зависит от присутствия неорганического фосфата или фосфолипидов . Агрегаты представляют собой гидрофобные и гидрофильные димеры, соединенные межмолекулярным взаимодействием. Соединение гидрофильного димера возможно только при наличии иона неорганического фосфата, что делает присутствие иона неорганического фосфата необходимым для формирования решетки. Этот ион неорганического фосфата увеличивает стабильность токсина, нейтрализуя положительно заряженные основные аминокислоты мономеров, создавая возможности для большего количества взаимодействий Ван-дер-Ваальса . [6]

Форатоксин — это амфипатическая молекула, особенность, которая часто встречается в мембраносвязывающих белках. [8] Форатоксин имеет положительный сайт связывания с мембраной, который может связывать отрицательно заряженные фосфолипиды. Этот сайт связывания фосфолипидов расположен между альфа-спиралью и бета-слоем. Фосфат помещается в связывающий карман около Lys-1, в то время как глицериновая часть, а также два конца связанного фосфолипида движутся к области случайной спирали (остаток 36–44). [6]

Доступные формы

> Форатоксин A P. tomentosum KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPVCAKLSGCKIISGTKCDSGWNH > Форатоксин B P. tomentosum KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWDH > Форатоксин C P. tomentosum KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWTH > Форатоксин D P. tomentosum KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCD > Форатоксин E P. tomentosum KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPVCAKLSGCKIISGTKCDSGWDH > Форатоксин F P. tomentosum KSCCPTTTARNIYNTCRLAGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWNH

[9]

Известно о шести формах форатоксина. Пять из шести форм имеют длину 46 аминокислот, только форатоксин D имеет длину 41 аминокислоту. Различия между этими шестью формами в основном сосредоточены в области случайной спирали белка (остаток 36-44/41). В форатоксине F Phe-18 и Gly-19 мутируют в лейцин и аланин. Фенилаланин и лейцин оба гидрофобны, однако фенилаланин большой, ароматичный и предпочитает цепочку, в то время как лейцин имеет средний размер и предпочитает находиться в спирали. Глицин и аланин оба являются небольшими аминокислотами, но глицин предпочитает повороты, в то время как аланин предпочитает спирали, и глицин чрезвычайно гибкий и промежуточный, в то время как аланин гидрофобен. Предполагая, что форатоксин сворачивается точно так же, как крамбин [6], остатки 7-19 находятся в альфа-спирали. [10] Эта мутация делает спираль форатоксина F более стабильной, чем спирали в других формах форатоксина. Второе отличие в различных формах форатоксина - это Val-25/Ile-25 во второй кодирующей области альфа-спирали. [10] Тот факт, что валин и изолейцин оба являются бета-разветвленными, бета-слой является их предпочтительной вторичной структурой. Поскольку обе эти аминокислоты также гидрофобны, считается, что эта мутация мало влияет на сворачивание и стабильность белка. Последняя дифференциация в конфигурации аминокислот находится в Asn-45/Asp-45/Thr-45. Эта мутация не находится в области, кодирующей определенную вторичную структуру белка. [10] Аспарагин и аспарагиновая кислота являются гидрофильными, в то время как треонин имеет промежуточную гидрофильность. Аспарагин и аспарагиновая кислота оба больше треонина, и оба аспарагина и аспарагиновой кислоты любят быть в очереди, в то время как треонин предпочитает бета-цепь. Аспарагиновая кислота и аспарагин несут формальный заряд. Однако этот заряд отрицательный для аспарагиновой кислоты и положительный для аспарагина.

Синтез

Форатоксин пока не синтезирован в лабораторных условиях. Однако его можно извлечь из Phoradendron . Форатоксин в основном находится в листьях и ягодах растения. Его можно выделить из растения с помощью хроматографии или экстрагировать кислотой, а затем очистить амидом. [11]

Метаболизм

Не так много информации о механизме действия форатоксина. Однако известно, что форатоксин имеет высокое сродство к фосфолипидам [6] и, следовательно, способен разрушать клеточные мембраны. Метаболической активности нет, поскольку белок уже проявляет свою токсическую особенность и остается нетронутым таким, каким он был синтезирован в Phoradendron .

Эффективность и побочные эффекты

Форатоксин может иметь много различных эффектов в зависимости от дозы. Симптомы могут варьироваться от очень легких до тяжелых эффектов и даже смерти. Легкие симптомы включают диарею, боли в животе, тошноту и нечеткость зрения. [12]

Более серьезными симптомами являются рефлекторная брадикардия, которая представляет собой снижение артериального давления из-за снижения сердечного выброса через увеличение частоты сердечных сокращений, отрицательное инотропное воздействие на сердечную мышцу, что ослабляет силу мышечных сокращений, и в высоких дозах сужение кровеносных сосудов кожи и скелетных мышц. [13] [14] Однако среднестатистический здоровый взрослый человек может выдержать некоторое количество токсина растения без каких-либо симптомов. Это более опасно и может быть смертельным для маленьких детей и животных.

Форатоксин гемолитический и вызывает утечку клеток и лизис клеток, взаимодействуя с фосфолипидами. [6] Это используется в исследовании для лечения рака. Форатоксин лизирует раковые клетки, убивая их. Он предположительно помогает при химиотерапии и облучении, но на эту тему было проведено мало исследований. В некоторых странах это также используется для нелегальных абортов, когда чай заваривают из листьев растения омелы. [15]

Токсичность

Форатоксин — это токсин, который содержится в американской омеле ( Phoradendron leucarpum ). Большинство случаев, приведших к отравлению форатоксином, связаны со случайным употреблением омелы в пищу во время рождественских праздников и связаны со случайным употреблением ягод детьми. Имеются лишь ограниченные данные о случайном воздействии американской омелы. [16]

В одном исследовании показаны симптомы 1754 случаев воздействия омелы. [4] Не было случаев серьезных симптомов, и только у небольшого процента были умеренные симптомы. Было несколько случаев, когда у людей были незначительные эффекты (симптомы, которые были минимально беспокоящими пациента). У большинства людей, которые подверглись воздействию омелы, не было никаких симптомов. Во всех случаях, которые были исследованы в исследовании, не было ни одного смертельного случая или был исход, связанный с отсутствием заболеваемости.

Другое исследование [17] показывает, что из 92 случаев воздействия американской омелы на людей, было 14 симптоматических случаев, из которых 11 были связаны с воздействием форатоксина. Симптомы включали шесть случаев желудочно-кишечных расстройств, два случая легкой сонливости, один случай раздражения глаз, один случай атаксии (21 месяц) и один случай судорог (13 месяцев). Количество съеденной омелы варьировалось от одной ягоды или листа до более 20 ягод или 5 листьев. Американская омела также была связана с тошнотой, рвотой, спазмами в животе и диареей, но развитие этих симптомов встречается очень редко. Несмотря на ограниченные данные, американская омела не так токсична, как думает большинство людей. У большинства пациентов не было никаких симптомов. [4] [11]

Эффектыв естественных условиях

В исследованиях выяснилось, что форатоксин может деполяризовать мембрану скелетной мышцы лягушки. Форатоксин увеличивает проводимость покоящейся мембраны, эта проводимость чувствительна к внешнему кальцию. Эта связь будет указывать на взаимодействие между Ca 2+ и молекулой токсина на уровне мембраны. Зависимость деполяризующего эффекта токсина от Ca 2+ предполагает, что форатоксин B может изменять структурную целостность фосфолипидного слоя мембраны. Это указывает на то, что форатоксин ведет себя как детергент на мембране. [18]

Медицинские приложения

Форатоксин является гемолитическим веществом и, следовательно, может деполяризовать клеточные мембраны в сердечных и скелетных мышцах. Форатоксин, по-видимому, цитотоксичен для раковых клеток, по этой причине омела все чаще используется как естественное и целостное лечение рака. Однако это не совсем ново, в 1904 году в The Lancet было написано письмо британского офицера из Индийского армейского медицинского корпуса о том, что смеси омелы использовались для «очистки от черной желчи и слизистых жидкостей» и «вытягивания грубых жидкостей из глубин тела». [19]

Профилактика и лечение

Пока еще нет антисыворотки для приема внутрь форатоксина. Однако есть несколько шагов в лечении отравления форатоксином. Во-первых, важно протереть рот, чтобы удалить все оставшиеся частички. Можно ввести активированный уголь, чтобы предотвратить дальнейшее всасывание токсинов в организм. Также, при необходимости, можно вводить жидкости через капельницу. В случае приема внутрь высокой дозы форатоксина проводится желудочно-кишечная дезактивация. [4]

Предотвратить отравление форатоксином можно, избегая употребления в пищу диких ягод или растений в дикой природе, а также мыть руки во время походов или кемпинга в дикой природе перед едой. Также используйте искусственные украшения на Рождество вместо того, чтобы вешать настоящие растения. [20]

Ссылки

  1. ^ ab "M6". mrs.cmbi.umcn.nl .
  2. ^ Plumlee, Konnie H. (2004). «Растения». Клиническая ветеринарная токсикология . С. 337–442. doi :10.1016/B0-32-301125-X/50028-5. ISBN 978-0-323-01125-9.
  3. ^ Giudici, Marcela; et al. (август 2003 г.). «Взаимодействие вискотоксинов A3 и B с модельными мембранными системами: последствия для механизма их действия». Biophysical Journal . 85 (2): 971–981. doi :10.1016/S0006-3495(03)74536-6. PMC 1303218 . PMID  12885644. 
  4. ^ abcd Крензелок, Эдвард П.; Якобсен, Т.Д.; Аронис, Джон (сентябрь 1997 г.). «Воздействие американской омелы». Американский журнал неотложной медицины . 15 (5): 516–520. doi :10.1016/s0735-6757(97)90199-6. PMID  9270395.
  5. ^ Хауснер, Элизабет А.; Поппенга, Роберт Х. (2013). «Опасности, связанные с использованием травяных и других натуральных продуктов». Токсикология мелких животных . С. 335–356. doi :10.1016/B978-1-4557-0717-1.00026-0. ISBN 978-1-4557-0717-1.
  6. ^ abcdef Markman, Ofer; Rao, Usha; Lewis, Karen A.; Heffron, Gregory J.; Stec, Boguslaw; Teeter, Martha M. (1993). "Mode of Phospholipid Binding to the Membrane Active Plant Toxin Phoratoxin-A". Новые разработки в области липидно-белковых взаимодействий и функции рецепторов . стр. 263–274. doi :10.1007/978-1-4615-2860-9_25. ISBN 978-1-4613-6239-5.
  7. ^ Уитлоу, Марк; Титер, ММ (февраль 1985 г.). «Минимизация энергии для предсказания третичной структуры гомологичных белков: модели α 1 -пуротионина и вискотоксина A3 из крамбина». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 2 (4): 831–848. doi :10.1080/07391102.1985.10506327. PMID  3917120.
  8. ^ Тосси, Алессандро; Сандри, Лука; Джангасперо, Анна (2000). «Амфипатические, α-спиральные антимикробные пептиды». Peptide Science . 55 (1): 4–30. doi :10.1002/1097-0282(2000)55:1<4::AID-BIP30>3.0.CO;2-M. PMID  10931439.
  9. ^ Йоханссон, С.; Гуллбо, Дж.; Линдхольм, П.; Эк, Б.; Тунберг, Э.; Самуэльссон, Г.; Ларссон, Р.; Болин, Л.; Клэсон, П. (1 января 2003 г.). «Небольшие новые белки из омелы Phoradendron tomentosum проявляют высокоизбирательную цитотоксичность к клеткам рака молочной железы человека». Cellular and Molecular Life Sciences . 60 (1): 165–175. doi :10.1007/s000180300011. PMC 11146089 . PMID  12613665. S2CID  31947985. 
  10. ^ abc Хендриксон, Уэйн А.; Титер, Марта М. (март 1981 г.). «Структура гидрофобного белка крамбина, определенная непосредственно из аномального рассеивания серы». Nature . 290 (5802): 107–113. Bibcode :1981Natur.290..107H. doi :10.1038/290107a0. PMC 5536114 . PMID  28769131. 
  11. ^ ab Mellstrand, S. Tore; Samuelsson, Gunnar (январь 1973 г.). "Форатоксин, токсичный белок из омелы Phoradendron tomentosum subsp. macrophyllum (Loranthaceae). Улучшения в процедуре выделения и дальнейшие исследования свойств". European Journal of Biochemistry . 32 (1): 143–147. doi : 10.1111/j.1432-1033.1973.tb02590.x . PMID  4687388.
  12. ^ Helmenstine, Anne Marie (2 ноября 2019 г.). «Действительно ли омела такая ядовитая?». ThoughtCo .
  13. ^ "JoDrugs. РАСТЕНИЯ-ОМЕЛА". www.jodrugs.com .
  14. ^ Роселл, Суне; Самуэльссон, Гуннар (август 1966 г.). «Влияние вискотоксина и форатоксина омелы на кровообращение». Toxicon . 4 (2): 107–108. doi :10.1016/0041-0101(66)90005-5. PMID  6005043.
  15. ^ Брегштейн, Джоан; Роскинд, Синди Ганис; Соннетт, Ф. Меридит (2011). «Неотложная медицинская помощь». Pediatric Secrets . стр. 154–196. doi :10.1016/B978-0-323-06561-0.00005-7. ISBN 978-0-323-06561-0.
  16. ^ Банасик, М.; Стедефорд, Т. (2014). «Растения, ядовитые (для людей)». Энциклопедия токсикологии . С. 970–978. doi :10.1016/B978-0-12-386454-3.00048-8. ISBN 978-0-12-386455-0.
  17. ^ Спиллер, Генри А.; Вильямс, Данетта Б.; Горман, Сьюзан Э.; Санфтлебан, Джейн (январь 1996 г.). «Ретроспективное исследование приема омелы». Журнал токсикологии: клиническая токсикология . 34 (4): 405–408. doi :10.3109/15563659609013810. PMID  8699554.
  18. ^ Sauviat, Martin-Pierre (январь 1990). «Влияние форатоксина B, токсина, выделенного из омелы, на волокна скелетных мышц лягушки». Toxicon . 28 (1): 83–89. doi :10.1016/0041-0101(90)90009-v. PMID  2330605.
  19. ↑ Ранкинг, Джордж (март 1904 г.). "ОМЕЛА". The Lancet . 163 (4202): 756. doi :10.1016/S0140-6736(00)91115-2.
  20. ^ «Первая помощь при отравлении омелой».
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Phoratoxin_and_viscotoxin&oldid=1228251149"