Поверхности фенотипического ответа

Поверхности фенотипического ответа (PRS) — это персонализированная медицинская платформа, управляемая искусственным интеллектом , которая использует принципы комбинаторной оптимизации для количественной оценки взаимодействия и эффективности лекарственных препаратов с целью разработки оптимизированных комбинированных терапий для лечения широкого спектра заболеваний.

Поверхности фенотипического ответа подгоняют параболическую поверхность под набор доз лекарств и значений биомаркеров, основываясь на понимании того, что взаимосвязь между лекарствами, их взаимодействие и их влияние на измеряемый биомаркер можно смоделировать с помощью квадратичной поверхности . ^[1] Полученная поверхность позволяет исключить как in vitro , так и in silico скрининг многокомпонентных лекарственных комбинаций на основе уникального фенотипического ответа пациента. ^{[1] [2]} Это обеспечивает метод использования небольших наборов данных для создания срочных персонализированных методов лечения, которые не зависят от заболевания или механизма действия препарата. ^{[1] [3]} Адаптивная природа платформы позволяет ей решать широкий спектр задач: от выделения новых комбинированных методов лечения до прогнозирования ежедневных корректировок режима приема лекарств для поддержки стационарного лечения. ^{[4] [5]}

Современная медицинская практика с момента ее зарождения в начале 19-го и 20-го веков рассматривается как «наука неопределенности и искусство вероятности», как размышлял один из ее основателей, сэр Уильям Ослер . ^[6] Отсутствие конкретного механизма взаимосвязи между дозировкой препарата и его эффективностью во многом привело к использованию средних показателей популяции в качестве метрики для определения оптимальных доз для пациентов. ^[7] Эта проблема еще больше усугубляется введением комбинированной терапии, поскольку наблюдается экспоненциальный рост числа возможных комбинаций и результатов по мере увеличения числа препаратов. ^[1] Комбинированная терапия обеспечивает значительные преимущества по сравнению с альтернативами монотерапии, включая большую эффективность и более низкие побочные эффекты и показатели смертности, что делает их идеальными кандидатами для оптимизации. ^[8] В 2011 году методология PRS была разработана группой под руководством доктора Ибрагима Аль-Шьюха и доктора Чи Мин Хо из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, чтобы предоставить платформу, которая позволила бы проводить сравнительно небольшое количество калибровочных тестов для оптимизации комбинированной терапии с несколькими препаратами на основе измерения клеточных биомаркеров . ^[1] С момента своего создания платформа PRS применялась к широкому спектру областей заболеваний, включая трансплантацию органов , онкологию и инфектологию . ^{[4] [5] [9]} С тех пор платформа PRS стала основой для коммерческой платформы оптимизации, продаваемой сингапурской компанией Kyan Therapeutics в партнерстве с Kite Pharma и Национальным университетом Сингапура для предоставления персонализированной комбинированной терапии для онкологических приложений. ^[10]

Платформа PRS использует нейронную сеть для подгонки наборов данных к функции регрессии, что приводит к параболической поверхности, которая обеспечивает прямую количественную связь между дозой препарата и эффективностью. ^[1] Управляющая функция для платформы PRS имеет следующий вид:

${\displaystyle E(C,t)=x_{0}+\sum _{i=1}^{M}x_{i}C_{i}+\sum _{i=1}^{M}y_{ii}C_{i}^{2}+\sum _{i=1}^{M-1}\sum _{j=i+1}^{M}z_{ij}C_{i}C_{j}}$^[1]

где:

• E — эффективность комбинации как функция дозы препарата и времени, выраженная в виде значения биомаркера.
• C — доза препарата
• t это время
• x , y, z — коэффициенты PRS, характеризующие взаимодействие лекарственных средств.
• M — количество препаратов

Параболический характер зависимости позволяет использовать минимально необходимый калибровочный тест для регрессии PRS в области поиска N ^M комбинаций, где N — количество режимов дозирования, а M — количество препаратов в комбинации. ^[1]

Независимость платформы PRS от механизма делает ее пригодной для лечения широкого спектра заболеваний, включая лечение рака, инфекционных заболеваний и трансплантацию органов. ^{[4] [5] [9]}

Оптимизация комбинированной терапии имеет особое значение в онкологии. Традиционные методы лечения рака часто основаны на последовательном использовании химиотерапевтических препаратов, при этом каждый новый препарат начинается сразу после того, как предыдущий агент теряет эффективность. ^[8] Эта методология позволяет раковым клеткам из-за их быстрого темпа мутации вырабатывать устойчивость к химиотерапевтическим препаратам в случаях, когда химиотерапевтические препараты неэффективны. ^[8] Поэтому комбинированная терапия жизненно важна для предотвращения развития опухолей, устойчивых к препаратам, и тем самым снижения вероятности рецидива у онкологических пациентов. ^[8] Платформа PRS устраняет основную трудность в разработке комбинированной терапии для лечения рака, поскольку она исключает необходимость проведения высокопроизводительного скрининга in vitro для определения наиболее эффективного режима, который используется в настоящее время. ^[11] Терапия на основе PRS была использована для успешного получения оптимизированной комбинации из 3 препаратов для лечения множественной миеломы и преодоления лекарственной устойчивости. ^[4] Производная от PRS платформа CURATE.AI также использовалась для оптимизации комбинации из двух препаратов: ингибитора бромодомена и энзалутамида для успешного лечения и предотвращения прогрессирования рака предстательной железы. ^[12]

Устойчивость к лекарственным препаратам является особой проблемой при попытках лечения инфекционных заболеваний, поскольку монотерапия несет риск повышения устойчивости к лекарственным препаратам, а комбинированная терапия демонстрирует более низкие показатели смертности. ^[13] Высококонтагиозные инфекционные заболевания, такие как туберкулез, стали основной причиной смерти от инфекционных заболеваний во всем мире. ^[9] Лечение туберкулеза требует постоянного использования антибиотиков в течение длительного периода времени с высокими показателями несоблюдения пациентами режима лечения, что увеличивает риск развития лекарственно-устойчивых форм туберкулеза. ^[9] Платформа PRS успешно использовалась для разработки комбинированных схем, которые сокращают время лечения туберкулеза на 75% и могут применяться как для чувствительных к лекарственным препаратам, так и для устойчивых вариантов заболевания. ^[9] Производная от PRS платформа IDENTIF.AI использовалась в Сингапуре для выявления жизнеспособных методов лечения дельта-варианта SARS-CoV-2 по поручению Министерства здравоохранения Сингапура . ^[2] Платформа определила, что метаболит EIDD-1931 обладает сильными противовирусными свойствами, которые можно использовать в сочетании с другими коммерческими противовирусными средствами для создания эффективной терапии для лечения дельта-варианта SARS-CoV-2. ^[2]

Разработанная в 2016 году фенотипическая платформа персонализированного дозирования, полученная на основе PRS, использовалась для предоставления персонализированной дозировки такролимуса и преднизона для процедур трансплантации печени и ухода после трансплантации с целью предотвращения случаев отторжения трансплантата . ^[5] Эта методология позволяет использовать минимальное количество калибровочных тестов и, как следствие, предоставляет врачам скользящее окно, в котором можно прогнозировать ежедневную оптимизированную дозу препарата. ^[5] Платформа ежедневно перекалибровывается для учета меняющихся физиологических реакций пациентов на режим приема препарата, предоставляя врачам доступные инструменты персонализированного лечения и устраняя необходимость использования дозировки, основанной на усреднении по популяции. ^{[5] [7]} Платформа активно рассматривается для других вариантов применения при трансплантации, включая трансплантацию почек и сердца. ^[5]