Персонализированная онкогеномика

Персонализированная онкогеномика ( POG ) — это область онкологии и геномики , которая фокусируется на использовании анализа всего генома для принятия персонализированных решений о клиническом лечении. [1] [2] Программа была разработана в Агентстве по борьбе с раком Британской Колумбии и в настоящее время ею руководят Марко Марра и Джанесса Ласкин. [3] Нестабильность генома была определена как один из основных признаков рака. Генетическое разнообразие раковых клеток способствует появлению множества других отличительных функций рака, которые помогают им выживать в своей микросреде и в конечном итоге метастазировать. Выраженная геномная гетерогенность опухолей побудила исследователей разработать подход, который оценивает рак каждого человека для выявления целевых методов лечения, которые могут остановить рост рака. Выявление этих «драйверов» и соответствующих лекарств, используемых для возможной остановки этих путей, имеет важное значение в лечении рака. [2]

С онкогеномными базами данных , которые в настоящее время распознают мутации и аномалии в геномной структуре раковых клеток, ДНК, РНК и анализ белков могут быть использованы для оценки этих изменений и выявления факторов роста рака. [4] [5] Расшифровывая генетическую информацию внутри раковых клеток, исследователи собирают информацию, которая может помочь понять факторы, способствующие росту опухоли, и разработать стратегии по его остановке. В идеале в будущем будет создан каталог всех соматических раковых мутаций , который может дать представление об аномальных клеточных путях раковых клеток и генетических моделях, которые управляют определенными фенотипами рака. Эта информация может помочь разработать эффективные персонализированные варианты лечения для пациентов с резистентными видами рака и, в идеале, предотвратить токсичность, связанную с традиционной химиотерапией.

История

Новый подход сравнения опухоли пациента с нормальной тканью был впервые выявлен в 2010 году при оценке генетической эволюции аденокарциномы языка до и после лечения. [6] Это исследование представило доказательства того, что генетическая информация из этих опухолей может потенциально влиять на варианты лечения рака. После определения драйверных мутаций опухоли, которые были онкогеном RET, пациенту был назначен ингибитор RET (сунитиниб), который стабилизировал заболевание на 4 месяца. [6] Второй раунд введения ингибиторов RET (сорафениб и сулиндак) обеспечил дополнительные 3 месяца стабилизации заболевания, прежде чем рак снова прогрессировал. [6] Было установлено, что наблюдаемые мутации и амплификация в рецидивирующих метастазах соответствуют резистентности к ингибиторам RET. [6] Эволюция аденокарциномы после лечения ингибиторами RET продемонстрировала возможность персонализированной терапии рака. Этот подход был затем успешно воспроизведен в других типах рака и привел к формированию программы персонализированной онкогеномики в Агентстве по борьбе с раком Британской Колумбии. Эта программа уже проанализировала более 570 взрослых пациентов с неизлечимыми онкологическими заболеваниями, которые были опубликованы в эпохальном исследовании в 2020 году. [7]

Наличие данных

Геномные и транскриптомные наборы данных последовательностей из публикации Nature 2020 года, охватывающие первых 570 пациентов «POG» [7], были размещены в Европейском архиве геномов и феноменов (EGA, http://www.ebi.ac.uk/ega/) в рамках исследования EGAS00001001159. Данные о мутациях, изменениях копий и экспрессии из образцов опухолей в программе POG, организованной классификацией OncoTree (http://oncotree.mskcc.org), также доступны по адресу https://www.personalizedoncogenomics.org/cbioportal/. Полный каталог малых мутаций и TPM экспрессии генов доступны для загрузки по адресу http://bcgsc.ca/downloads/POG570/.

Обоснование

Технологии OMICS — это высокопроизводительные методы, которые помогают оценивать и беспристрастно исследовать характеристики генома, эпигенома, транскриптома, протеома и метаболома.

Геном — это полная коллекция последовательностей ДНК организма, которая содержит инструкции для клеточных процессов. В диплоидных клетках человека в ядре можно обнаружить 6 миллиардов пар оснований ДНК генома. Развитие всех видов рака начинается с того, что одна клетка накапливает достаточно вредных изменений в последовательности ДНК, которые позволяют ей бесконтрольно размножаться. Впоследствии быстрорастущее потомство исходной клетки вторгается в окружающие ткани, мигрирует в другие ткани. [8]

В типичной опухоли несколько десятков соматических мутаций могут нарушать нормальную функцию белков. Большинство соматических мутаций являются всего лишь побочными продуктами нестабильного генома рака и не усиливают рост опухолевых клеток. Обычно среди всех соматических мутаций в образце опухоли обнаруживается от двух до восьми драйверных мутаций, мутаций, которые дают раковым клеткам преимущества для роста. [9] Драйверные мутации могут быть действенными, поскольку они служат диагностическими и прогностическими биомаркерами рака и могут иметь терапевтические последствия. [10] Например, ингибиторы киназы могут лечить опухоли, связанные с драйверными мутациями в киназах. Акситиниб , гефитиниб и дабрафениб используются для лечения острого лимфобластного лейкоза у взрослых , немелкоклеточного рака легких и меланомы соответственно. [11]

Поскольку рак может возникнуть из-за бесчисленных различных генетических мутаций и комбинации мутаций, сложно разработать лекарство, подходящее для всех видов рака, учитывая генетическое разнообразие человеческой популяции. Для разработки и предоставления наиболее подходящей генетической терапии для одного вида рака была разработана персонализированная онкогеномика. Секвенируя геном онкологического пациента, клинический ученый может лучше понять, какие гены/часть генома были мутированы именно у этого пациента, и потенциально может быть реализован персонализированный план лечения.

Методы

Анализ всего генома

С появлением секвенирования следующего поколения анализы геномного секвенирования стали более доступными для тщательного понимания генетики рака каждого пациента. Генетический материал из биопсий опухолей можно анализировать двумя подходами на уровне генома: секвенирование всего экзома (WES) и секвенирование всего генома (WGS). Разрабатывая инструменты для анализа этих обширных данных последовательностей, ученые начали понимать, как заболевания, включая рак, могут быть атрибутированы генами и межгенными вариантами, такими как полиморфизмы отдельных нуклеотидов (SNP) и варианты числа копий (CNV).

Хотя это и дороже, чем WES, секвенирование всего генома позволяет ученым-клиницистам понять, как рак может быть вызван изменениями в геноме, включая однонуклеотидные варианты (SNV), SNP и CNV. [12] Поскольку WES исследует только экзом (совокупность известных кодирующих областей генома), изменения в некодирующей области генома не будут обнаружены WES. Некодирующие области, включая нетранслируемые области , интроны , промоторы , регуляторные элементы , некодирующую функциональную РНК, повторяющиеся области и митохондриальные геномы , составляют 98% генома человека, функция большинства областей остается неизученной. [13] Хотя эти методы полезны для поиска более коротких вариантов, они ограничены длиной прочтения технологии секвенирования и не способны обнаруживать большие индели и структурные варианты.

Хотя варианты в некодирующей области не обнаруживаются с помощью WES, оба подхода идентифицируют все мутации, которые, как известно, вызывают рак у данного пациента, и были полезны для выявления низкочастотных и редких патогенных (вызывающих заболевания) вариантов. [14] Однако остается проблема анализа всех генетических вариаций в геноме на предмет клинической значимости (является ли мутация вызывающей заболевание, поскольку не все мутации вредны), поскольку большая часть генома до конца не изучена, и все еще обнаруживаются новые варианты.

Чтобы лучше понять патогенность всех возможных геномных вариантов для интерпретации данных WES/WGS, исследователи систематически изучают данные полногеномного секвенирования во многих опухолевых геномах. Полноэкзомное секвенирование было обычными данными, используемыми международными программами исследования генома рака, такими как The Cancer Genome Atlas (TCGA) и The International Cancer Genome Consortium (ICGC). [15] [16] Эти исследования собрали данные WES для всех типов опухолей человека и стали открытым ресурсом для клинических ученых. Систематический анализ более 50 000 опухолевых геномов выявил новые гены и пути рака, открыв новые направления для фармацевтических компаний. Исследователи также обнаружили общие тенденции в отношении различных типов рака, которые могут информировать общественное образование о профилактических мерах. Например, больше соматических мутаций в кодирующих областях обнаружено при раке, подвергшемся воздействию канцерогенов, чем при опухолях у детей и лейкемии. Хотя эти систематические исследования предоставляют обширные мутационные данные о кодирующих регионах, информация о соматических мутациях в некодирующих регионах ограничена. [16] [17] Исследователи только недавно начали получать информацию о том, как рак может быть вызван вариантами в некодирующих регионах генома. В 2018 году Чжан и его коллеги проанализировали 930 полных геномов опухолей с ассоциированными транскриптомами (коллекция транскриптов мРНК), чтобы показать, что мутации в 193 некодирующих последовательностях нарушают нормальную экспрессию генов. [17] В частности, они неоднократно обнаруживали некодирующие мутации, влияющие на транскрипцию DAAM1, MTG2 и HYI, где экспрессия DAAM1 инициирует инвазивную миграцию клеток в опухоли. [17] Поскольку основная сеть экспрессии соматических генов дефектна в 88% опухолей, Чжан и др. предположили, что некодирующие мутации могут иметь широкое влияние на рак. [17] Поскольку стоимость секвенирования снижается, а процесс анализа последовательностей оптимизируется, исследователи стремятся расширить знания о геноме рака с помощью WGS. Тем не менее, WES может оставаться эффективным для клинической диагностики в течение следующих нескольких лет, поскольку результаты WES можно получить быстрее.

Приложение

Варианты лечения агрессивного метастатического рака обычно имеют низкий уровень ответа на традиционные методы лечения. Благодаря этому новому подходу анализ онкогенных факторов проводится для выявления уникальных молекулярных сигнатур опухоли человека. [18] В большинстве видов рака существует несколько путей, которые изменяются и приводят к росту и прогрессированию заболевания. Пути могут различаться от человека к человеку и даже между различными участками заболевания у одного человека. Эти пути также имеют возможность развиваться в зависимости от различных вариантов лечения, предпринятых для остановки прогрессирования. [19]

Программа POGs [20] берет биопсию метастатических опухолей у пациентов, секвенирует как ДНК, так и РНК, а затем исследует, что движет раком человека, пытаясь выбрать правильный препарат для нужного человека в нужное время. Распознавание определенных генетических аномалий, которые способствуют прогрессированию рака, может помочь выбрать нетрадиционные варианты лечения для воздействия на эти аномалии. [1] Этот подход позволяет нескольким врачам работать вместе в сотрудничестве для борьбы с агрессивным заболеванием. Генетическая информация, полученная из опухоли, помогает медицинским работникам принимать рациональные клинические решения относительно стратегий лечения. Эти стратегии могут использоваться для воздействия на рост опухоли, выявления потенциальных клинических испытаний, в которых могут участвовать пациенты, и поиска более эффективных и менее токсичных вариантов лекарств. [1]

Этот подход оказался успешным при лечении небольших подгрупп раковых заболеваний с помощью лекарств, обычно используемых для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) . Иматиниб нацелен на транслокацию BCR-ABL , которая встречается более чем в 95% случаев ХМЛ. [21] Успех этого препарата в лечении ХМЛ подчеркнул важность персонализированных вариантов лечения и определения молекулярных путей, на которые следует воздействовать. [21] Иматиниб теперь также используется для лечения некоторых видов рака желудка после выявления генетических изменений при этом типе рака. [22] Повторное использование текущих вариантов лечения, которые используются для других методов лечения и могут остановить прогрессирование рака из-за сходства характеристик.

Успех программы POGs подчеркивается идентификацией новой генетической мутации у 35-летней пациентки с рецидивирующим раком груди. Зури Скривенс была зачислена в программу POGs в агентстве BC Cancer, чтобы помочь разработать персонализированную новую терапию на основе мутаций ее опухоли. [23] По результатам анализа ее геномной последовательности опухоли для лечения ее рецидива был выбран препарат, который чаще всего используется при лечении диабета 2 типа, вместе со стандартным химиотерапевтическим препаратом. Благодаря комбинации этих препаратов рак Зури быстро вернулся в стадию ремиссии. [23]

В будущем использование этого персонализированного онкогеномного подхода может стать первым шагом к лечению рака каждого человека. Существует большой объем генетической информации, которую можно извлечь из рака каждого человека. Геномные данные могут предоставить ценную информацию о раке каждого человека и направлять принятие клинических решений специалистами в области здравоохранения.

Вызовы

Существует множество проблем, которые мешают принятию POG. Самая большая проблема — это выявление генетических факторов, способствующих росту рака. [18] Эти «движущие силы» необходимо понять, прежде чем предпринимать какие-либо действия против них. [18] Хотя затраты на генетическое тестирование значительно снизились, [24] результаты могут предоставить огромный объем генетической информации, которую ученые еще не поняли по-настоящему. Благодаря пониманию этих «движущих сил» роста рака можно сделать правильный выбор лекарств для их воздействия. [18] На данный момент выявлена ​​лишь часть этих движущих сил, и требуются дополнительные исследования, чтобы раскрыть многие характеристики рака. [18]

Раковые клетки известны тысячами генетических изменений, которые происходят в одной клетке. Нацеливание на эти генетические изменения требует значительного количества исследований, чтобы определить, какие изменения являются драйверами, а какие «пассажирами». [18] Эти пассажиры не ведут напрямую к раковому росту. К сожалению, в настоящее время не существует лекарств для каждого генетического изменения, которое может произойти в раковой клетке и вызвать рост. С дальнейшими исследованиями будет создано и идентифицировано больше лекарств для воздействия на эти генетические изменения.

Еще одной проблемой с POG является выявление новых методов преодоления резистентности к лекарственной терапии. [25] Некоторые лекарства, которые используются для лечения рака, содержащего генетические изменения, не могут обеспечить устойчивые преимущества. [26] [27] Пациенты могут испытывать как кратковременные, так и долгосрочные преимущества от лечения, но поскольку рак постоянно развивается, он часто развивает еще больше генетических изменений, которые позволяют ему адаптироваться и выживать против препарата. Эта лекарственная резистентность позволяет раку снова расти, несмотря на ранее эффективное лечение. Это стало серьезной проблемой при лечении рака.

POG и другие новые методы лечения рака обычно тестируются на пациентах с запущенными формами рака, которым не помогла предыдущая лекарственная терапия. Со временем рак прогрессирует и развивается на основе предыдущего лечения, которое получал человек. [28] Эти виды рака невероятно трудно лечить из-за механизмов устойчивости к лекарствам. Растет понимание того, что эти новые лекарства необходимо тестировать на людях гораздо раньше, чтобы у рака не было времени развиться с устойчивостью. Как упоминалось выше, разработка жидких биопсий помогает предоставить пациентам правильный препарат в нужное время. [29] Неинвазивный метод, помогающий врачам влиять на принятие клинических решений, может стать основой новых клинических испытаний в будущем.

Возможность внедрения этого подхода во всех онкологических центрах остается одной из самых больших проблем любой персонализированной программы. Пока не станет возможным, чтобы каждая больница и онкологический центр имели технологию, необходимую для изучения геномики каждого человека, маловероятно, что этот подход будет принят. Прежде чем многие из описанных выше тестов станут широко использоваться, исследователям также необходимо продемонстрировать, что эти тесты могут принести пользу при определении вариантов лечения, и что этот подход в конечном итоге увеличивает выживаемость и предотвращает рецидивы рака у пациентов.

Ссылки

  1. ^ abc Номер клинического исследования NCT02155621 для «Программы персонализированной онкогеномики (POG) Британской Колумбии» на ClinicalTrials.gov
  2. ^ ab Laskin J, Jones S, Aparicio S, Chia S, Ch'ng C, Deyell R и др. (октябрь 2015 г.). «Уроки, извлеченные из применения анализа всего генома для лечения пациентов с запущенными формами рака». Cold Spring Harbor Molecular Case Studies . 1 (1): a000570. doi :10.1101/mcs.a000570. PMC  4850882. PMID  27148575 .
  3. ^ "Персонализированная онкогеномика". BC Cancer Foundation . Получено 2019-04-06 .
  4. ^ "IntOGen - база данных мутационных драйверов рака". www.intogen.org . Получено 28.02.2019 .
  5. ^ Gonzalez-Perez A, Perez-Llamas C, Deu-Pons J, Tamborero D, Schroeder MP, Jene-Sanz A, Santos A, Lopez-Bigas N (ноябрь 2013 г.). "IntOGen-mutations идентифицирует факторы, способствующие возникновению рака, в зависимости от типов опухолей". Nature Methods . 10 (11): 1081– 2. doi :10.1038/nmeth.2642. PMC 5758042 . PMID  24037244. 
  6. ^ abcd Jones SJ, Laskin J, Li YY, Griffith OL, An J, Bilenky M и др. (2010). «Эволюция аденокарциномы в ответ на отбор ингибиторами таргетной киназы». Genome Biology . 11 (8): R82. doi : 10.1186/gb-2010-11-8-r82 . PMC 2945784. PMID  20696054 . 
  7. ^ ab Pleasance E, Titmuss E, Williamson L и др. (2020). «Общий анализ рака поздних опухолей пациентов выявляет взаимодействие между терапией и геномными ландшафтами». Nature Cancer . 1 (4): 452– 468. doi : 10.1038/s43018-020-0050-6 . PMID  35121966.
  8. ^ Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA (апрель 2009). «Геном рака». Nature . 458 (7239): 719– 24. Bibcode :2009Natur.458..719S. doi :10.1038/nature07943. PMC 2821689 . PMID  19360079. 
  9. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака». Science . 339 (6127): 1546– 58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  10. ^ Котельникова ЕА, Пятницкий М, Палеева А, Кременецкая О, Виноградов Д (август 2016). «Практические аспекты анализа путей на основе NGS для персонализированной онкологической науки и медицины». Oncotarget . 7 (32): 52493– 52516. doi :10.18632/oncotarget.9370. PMC 5239569 . PMID  27191992. 
  11. ^ Cheng F, Hong H, Yang S, Wei Y (июль 2017 г.). «Индивидуализированная сетевая инфраструктура перепозиционирования лекарств для точной онкологии в эпоху паномики». Briefings in Bioinformatics . 18 (4): 682– 697. doi :10.1093/bib/bbw051. PMID  27296652.
  12. ^ Tremblay J, Hamet P (январь 2013 г.). «Роль геномики на пути к персонализированной медицине». Метаболизм . 62 (Suppl 1): S2-5. doi :10.1016/j.metabol.2012.08.023. PMID  23021037.
  13. ^ Meienberg J, Bruggmann R, Oexle K, Matyas G (март 2016 г.). «Клиническое секвенирование: WGS лучше WES?». Human Genetics . 135 (3): 359– 62. doi :10.1007/s00439-015-1631-9. PMC 4757617. PMID  26742503 . 
  14. ^ Petersen BS, Fredrich B, Hoeppner MP, Ellinghaus D, Franke A (февраль 2017 г.). «Возможности и проблемы секвенирования всего генома и экзома». BMC Genetics . 18 (1): 14. doi : 10.1186/s12863-017-0479-5 . PMC 5307692. PMID  28193154 . 
  15. ^ Эпштейн Р. Дж., Лин Ф. П. (2017). «Рак и революция в области омики». Australian Family Physician . 46 (4): 189–193 . PMID  28376570.
  16. ^ ab Nakagawa H, Fujita M (март 2018 г.). «Анализ последовательности всего генома для геномики рака и точной медицины». Cancer Science . 109 (3): 513– 522. doi :10.1111/cas.13505. PMC 5834793 . PMID  29345757. 
  17. ^ abcd Zhang W, Bojorquez-Gomez A, Velez DO, Xu G, Sanchez KS, Shen JP и др. (апрель 2018 г.). «Глобальная транскрипционная сеть, связывающая некодирующие мутации с изменениями в экспрессии генов опухолей». Nature Genetics . 50 (4): 613– 620. doi :10.1038/s41588-018-0091-2. PMC 5893414 . PMID  29610481. 
  18. ^ abcdef Chin L, Andersen JN, Futreal PA (март 2011 г.). «Геномика рака: от науки открытия к персонализированной медицине». Nature Medicine . 17 (3): 297– 303. doi :10.1038/nm.2323. PMID  21383744. S2CID  6421289.
  19. ^ Фридман Р. (март 2016 г.). «Лекарственная устойчивость при раке: молекулярная эволюция и компенсаторная пролиферация». Oncotarget . 7 (11): 11746– 55. doi :10.18632/oncotarget.7459. PMC 4914245 . PMID  26909596. 
  20. ^ "Персонализированная программа онкогеномики - Главная". www.personalizedoncogenomics.org . Получено 01.03.2019 .
  21. ^ ab Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, Radich JP, Branford S, Hughes TP и др. (март 2017 г.). «Долгосрочные результаты лечения иматинибом хронического миелоидного лейкоза». The New England Journal of Medicine . 376 (10): 917– 927. doi :10.1056/NEJMoa1609324. PMC 5901965. PMID  28273028 . 
  22. ^ Балачандран ВП, ДеМаттео РП (2014). «Желудочно-кишечные стромальные опухоли: кому следует принимать иматиниб и как долго?». Advances in Surgery . 48 (1): 165–83 . doi :10.1016/j.yasu.2014.05.014. PMC 4191869. PMID 25293614  . 
  23. ^ ab Scrivens Z (6 сентября 2017 г.). «Мой метастатический рак груди исчез». Канадская сеть по борьбе с раком груди . Получено 12 апреля 2022 г.
  24. ^ Hayden EC (март 2014 г.). «Технология: геном за 1000 долларов». Nature . 507 (7492): 294– 5. Bibcode :2014Natur.507..294C. doi : 10.1038/507294a . PMID  24646979.
  25. ^ Tursz T, Bernards R (май 2015 г.). «Препятствия на пути к персонализированной медицине». Молекулярная онкология . 9 (5): 935– 9. doi :10.1016/j.molonc.2014.08.009. PMC 5528743. PMID  25226812 . 
  26. ^ Arnedos M, Vicier C, Loi S, Lefebvre C, Michiels S, Bonnefoi H, Andre F (декабрь 2015 г.). «Точная медицина при метастатическом раке груди — ограничения и решения». Nature Reviews. Клиническая онкология . 12 (12): 693–704 . doi :10.1038/nrclinonc.2015.123. PMID  26196250. S2CID  25972272.
  27. ^ Лорд CJ, Эшворт А. (ноябрь 2013 г.). «Механизмы устойчивости к терапии, направленной на раковые заболевания с мутацией BRCA». Nature Medicine . 19 (11): 1381– 8. doi :10.1038/nm.3369. PMID  24202391. S2CID  27893920.
  28. ^ Gradishar WJ (январь 2012 г.). «Таксаны для лечения метастатического рака молочной железы». Breast Cancer . 6 : 159–71 . doi :10.4137/BCBCR.S8205. PMC 3486789. PMID  23133315 . 
  29. ^ Howell JA, Khan SA, Knapp S, Thursz MR, Sharma R (май 2017 г.). «Клиническая роль циркулирующей свободной опухолевой ДНК при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта» (PDF) . Translational Research . 183 : 137–154 . doi :10.1016/j.trsl.2016.12.006. PMID  28056336. S2CID  3931918.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Персонализированная_онко-геномика&oldid=1196774757"