Пан-анализ рака

Концепция в медицинских исследованиях

Анализ панрака направлен на изучение сходств и различий между геномными и клеточными изменениями, обнаруженными в различных типах опухолей . ^[1]^[2] Международные усилия провели панраковый анализ экзомов и целых геномов раковых заболеваний, включая их некодирующие области. В 2018 году исследовательская сеть Cancer Genome Atlas (TCGA) использовала данные экзома , транскриптома и ДНК- метилома для разработки комплексной картины сходств, различий и возникающих тем в различных типах опухолей.

В 2020 году проект Международного консорциума генома рака (ICGC)/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes опубликовал набор из 24 статей, анализирующих целые геномы рака и транскриптомные данные 38 типов опухолей. Полный обзор проекта представлен в его флагманской статье. ^[3]

Другой проект, пан-раковый анализ РНК-связывающих белков (RBP) в раковых опухолях человека, ^[4] исследовал экспрессию, изменение числа соматических копий и профили мутаций 1542 RBP в ~7000 клинических образцах в 15 типах рака. Это исследование охарактеризовало онкогенные свойства шести RBP — NSUN6, ZC3H13 , BYSL , ELAC1 , RBMS3 и ZGPAT — в клеточных линиях колоректального и печеночного рака.

Несколько исследований обнаружили причинно-следственную, предсказуемую связь между геномными изменениями ( вариации одного нуклеотида или варианты большого числа копий ) и экспрессией генов во всех типах опухолей. Эта панраковая связь между геномным статусом и транскриптомными количественными данными может предсказать конкретное геномное изменение только на основе профилей экспрессии генов; ^[5] ее также можно использовать в качестве основы для подходов машинного обучения .

Пан-раковые исследования

Исследования панраковых заболеваний направлены на выявление генов, мутация которых способствует онкогенезу, а также повторяющихся геномных событий или аберраций между различными опухолями . Для этих исследований необходимо стандартизировать данные между несколькими платформами, установив критерии между разными исследователями для работы с данными и представления результатов. Данные омики позволяют быстро идентифицировать и количественно оценить тысячи молекул в одном эксперименте. Геномика рассматривает потенциал того, что определенные гены будут экспрессироваться, протеомика рассматривает, какие гены фактически экспрессируются, а метаболомика рассматривает то, что произошло в изучаемой ткани. Сочетание всех этих факторов дает информацию о биологической системе.

Сравнение первичных и метастатических солидных опухолей

Pan-cancer Whole-Genome Comparison of Primary and Metastatic Solid Tumours — это комплексное исследование, опубликованное в Nature, в котором изучаются геномные различия между нелечеными первичными опухолями ранней стадии и леченными метастатическими опухолями поздней стадии. Исследование проводилось с помощью гармонизированного анализа 7108 опухолей с секвенированием всего генома в 23 типах рака и было направлено на понимание влияния геномных изменений на прогрессирование заболевания и резистентность к терапии. ^[6]

Обзор

Метастатические опухоли показали более низкую внутриопухолевую гетерогенность и консервативные кариотипы, демонстрируя скромное увеличение мутаций, но повышенную частоту структурных вариантов. Исследование выявило переменные вклады мутационных следов и выявило конкретные геномные различия между первичными и метастатическими стадиями в различных типах рака.

Методология и выводы

В ходе исследования были обработаны 7108 геномов опухолей, что позволило гармонизировать данные из двух непарных первичных и метастатических когорт.
Метастатические опухоли, как правило, демонстрируют повышенную клональность, в то время как кариотип остается в основном сохраненным, за исключением некоторых типов рака, таких как светлоклеточный рак предстательной железы, щитовидной железы и почки.
Бремя мутаций в опухоли (TMB) умеренно возросло в метастатических опухолях, за исключением некоторых видов рака, таких как рак молочной железы, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.
Анализ мутационной сигнатуры выявил значительное обогащение мутационных процессов, связанных с воздействием окружающей среды и эндогенными механизмами, в частности, химиотерапией на основе платины, мутагенезом APOBEC и часовыми мутационными процессами.

Клинические последствия и терапевтическая резистентность

Выявление изменений драйверов, связанных с лечением (TED), в метастатических опухолях выявило потенциальные последствия для резистентности к терапии.
Некоторые типы рака показали повышенные драйверные изменения в метастатических опухолях, включая гены, связанные с устойчивостью к определенным методам лечения, такие как мутации, активирующие AR, при раке предстательной железы и мутации ESR1 при раке молочной железы.

Заключение

Исследование продемонстрировало существенные геномные различия между первичными и метастатическими опухолями среди различных типов рака. Однако эти различия значительно различались среди видов рака, влияя на геномный ландшафт и потенциальные терапевтические ответы. Для всестороннего понимания сложностей эволюции опухоли, метастазирования и резистентности к терапии необходимы дальнейшие исследования и более крупные наборы данных.

Значение

Полученные результаты дают ценную информацию о механизмах прогрессирования опухолей и резистентности к терапии, закладывая основу для потенциальных персонализированных стратегий лечения различных видов рака.

Ресурсы и базы данных

Почти 800 терабайт данных из проекта ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes стали доступны через различные порталы и репозитории, включая те, что находятся в Институте исследований рака Онтарио , Европейском институте биоинформатики Европейской молекулярной биологической лаборатории и Национальном центре биотехнологической информации . Все данные, полученные в результате усилий TCGA, доступны в матрице данных TARGET Национального института рака США и на веб-портале ProteinPaint. ^[7]

Панканцерные ресурсы StarBase ^[8] были созданы для сетей длинных некодирующих РНК , микроРНК , конкурирующих эндогенных РНК и RBP.

Внешние ссылки

Целевая страница журналов Nature для публикаций проекта ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes
Целевая страница Европейской лаборатории молекулярной биологии для проекта ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes
Платформа анализа пан-рака StarBase ENCORI
Матрица данных TARGET Национального института рака США
портал ProteinPaint

Ссылки

^ Cancer Genome Atlas Research, Network; Weinstein, JN; Collisson, EA; Mills, GB; Shaw, KR; Ozenberger, BA; Ellrott, K; Shmulevich, I; Sander, C; Stuart, JM (октябрь 2013 г.). "The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project". Nature Genetics . 45 (10): 1113–20. doi :10.1038/ng.2764. PMC 3919969 . PMID 24071849.
^ Омберг, Л.; Эллротт, К.; Юань, И.; Кандо, К.; Вонг, К.; Келлен, М. Р.; Френд, Ш. Х.; Стюарт, Дж.; Лян, Х.; Марголин, А. А. (октябрь 2013 г.). «Возможность прозрачного и совместного вычислительного анализа 12 типов опухолей в Атласе генома рака». Nature Genetics . 45 (10): 1121–6. doi :10.1038/ng.2761. PMC 3950337 . PMID 24071850.
^ Консорциум ICGC/TCGA по панраковому анализу полных геномов (5 февраля 2020 г.). "Панраковый анализ полных геномов". Nature . 578 (7793): 82–93. Bibcode :2020Natur.578...82I. doi : 10.1038/s41586-020-1969-6 . PMC 7025898 . PMID 32025007.
^ Ван, ZL; Ли, B; Луо, YX; Линь, Q; Лю, SR; Чжан, XQ; Чжоу, H; Ян, JH; Цюй, LH (2 января 2018 г.). «Комплексная геномная характеристика РНК-связывающих белков при раке человека». Cell Reports . 22 (1): 286–298. doi : 10.1016/j.celrep.2017.12.035 . PMID 29298429.
^ Меркателли, Даниэле; Рэй, Форест; Джорджи, Федерико М. (2019). «Моделирование геномных изменений на уровне панрака и отдельных клеток посредством экспрессии генов». Frontiers in Genetics . 10 : 671. doi : 10.3389/fgene.2019.00671 . ISSN 1664-8021. PMC 6657420. PMID 31379928 .
^ Мартинес-Хименес, Франциско; Мовасати, Али; Бруннер, Саша Реми; Нгуен, Луан; Пристли, Питер; Куппен, Эдвин; Ван Хоек, Арне (июнь 2023 г.). «Сравнение генома всех первичных и метастатических солидных опухолей в рамках панраковой терапии». Nature . 618 (7964): 333–341. Bibcode :2023Natur.618..333M. doi :10.1038/s41586-023-06054-z. ISSN 1476-4687. PMC 10247378 . PMID 37165194.
^ «Изучение геномных изменений при детском раке с использованием ProteinPaint». Nature Genetics.
^ Li, JH; Liu, S; Zhou, H; Qu, LH; Yang, JH (январь 2014 г.). "starBase v2.0: декодирование сетей взаимодействия miRNA-ceRNA, miRNA-ncRNA и белок-РНК из крупномасштабных данных CLIP-Seq". Nucleic Acids Research . 42 (выпуск базы данных): D92-7. doi :10.1093/nar/gkt1248. PMC 3964941. PMID 24297251 .

[1] Cancer Genome Atlas Research, Network; Weinstein, JN; Collisson, EA; Mills, GB; Shaw, KR; Ozenberger, BA; Ellrott, K; Shmulevich, I; Sander, C; Stuart, JM (октябрь 2013 г.). "The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project". Nature Genetics . 45 (10): 1113–20. doi :10.1038/ng.2764. PMC 3919969 . PMID 24071849.

[2] Омберг, Л.; Эллротт, К.; Юань, И.; Кандо, К.; Вонг, К.; Келлен, М. Р.; Френд, Ш. Х.; Стюарт, Дж.; Лян, Х.; Марголин, А. А. (октябрь 2013 г.). «Возможность прозрачного и совместного вычислительного анализа 12 типов опухолей в Атласе генома рака». Nature Genetics . 45 (10): 1121–6. doi :10.1038/ng.2761. PMC 3950337 . PMID 24071850.

[3] Консорциум ICGC/TCGA по панраковому анализу полных геномов (5 февраля 2020 г.). "Панраковый анализ полных геномов". Nature . 578 (7793): 82–93. Bibcode :2020Natur.578...82I. doi : 10.1038/s41586-020-1969-6 . PMC 7025898 . PMID 32025007.

[4] Ван, ZL; Ли, B; Луо, YX; Линь, Q; Лю, SR; Чжан, XQ; Чжоу, H; Ян, JH; Цюй, LH (2 января 2018 г.). «Комплексная геномная характеристика РНК-связывающих белков при раке человека». Cell Reports . 22 (1): 286–298. doi : 10.1016/j.celrep.2017.12.035 . PMID 29298429.

[MercatelliRay2019-5] Меркателли, Даниэле; Рэй, Форест; Джорджи, Федерико М. (2019). «Моделирование геномных изменений на уровне панрака и отдельных клеток посредством экспрессии генов». Frontiers in Genetics . 10 : 671. doi : 10.3389/fgene.2019.00671 . ISSN 1664-8021. PMC 6657420. PMID 31379928 .

[6] Мартинес-Хименес, Франциско; Мовасати, Али; Бруннер, Саша Реми; Нгуен, Луан; Пристли, Питер; Куппен, Эдвин; Ван Хоек, Арне (июнь 2023 г.). «Сравнение генома всех первичных и метастатических солидных опухолей в рамках панраковой терапии». Nature . 618 (7964): 333–341. Bibcode :2023Natur.618..333M. doi :10.1038/s41586-023-06054-z. ISSN 1476-4687. PMC 10247378 . PMID 37165194.

[7] «Изучение геномных изменений при детском раке с использованием ProteinPaint». Nature Genetics.

[8] Li, JH; Liu, S; Zhou, H; Qu, LH; Yang, JH (январь 2014 г.). "starBase v2.0: декодирование сетей взаимодействия miRNA-ceRNA, miRNA-ncRNA и белок-РНК из крупномасштабных данных CLIP-Seq". Nucleic Acids Research . 42 (выпуск базы данных): D92-7. doi :10.1093/nar/gkt1248. PMC 3964941. PMID 24297251 .